Regulación de la transcripción de citoquinas por la modulación del metabolismo energético y el estrés del retículo endoplasmático en células dendríticas

Abstract

Las células dendríticas (CD) responden a señales procedentes del micro-entorno y desarrollan funciones fundamentales para la defensa del individuo y la homeostasis de los tejidos, pero que pueden ser nocivas si no se controlan adecuadamente. Sus funciones efectoras están íntimamente ligadas a cambios en el metabolismo celular por lo que la estimulación de las CD por patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) conduce a una reprogramación metabólica cuya característica más significativa es el aumento de la glucólisis aerobia que se refleja en la acumulación de lactato y la acidificación extracelular. En consonancia con estos cambios, la modulación farmacológica de la glucólisis influye sobre el patrón transcripcional de manera dependiente del estímulo. Las investigaciones realizadas hasta la fecha han correlacionado los cambios en la expresión de citoquinas con las variaciones en los flujos de lactato, pero no se ha podido explicar suficientemente la magnitud de los cambios transcripcionales producidos lo que deja abierta la vía a nuevas investigaciones. La inhibición de la hexoquinasa (HK) con 2-desoxi-D-glucosa (2-DG) aumenta la transcripción del gen IL23A en respuesta al patrón fúngico zymosan y al lipopolisacárido bacteriano (LPS), y de forma paralela disminuye la transcripción del gen IL10 en respuesta al LPS. Además de reducir los niveles de lactato, la 2-DG activa la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR) asociada al estrés de retículo endoplasmático. La forma en la que las distintas ramas de la UPR influyen en la trans-activación de IL23A es estímulo-dependiente: La rama IRE1α/sXBP1 está implicada en respuesta al zymosan, y la rama PERK y el factor de transcripción C/EBPβ en el caso del LPS. Asimismo, la disminución de la transcripción de IL10 observada en presencia de 2-DG en respuesta al LPS depende de la activación de PERK. La modulación de la actividad de la piruvato quinasa (PKM2) con el compuesto ML-265 disminuye la transcripción de las citoquinas IL-23, IL-10 e IL-1β en respuesta al zymosan. Dado que no hemos podido caracterizar un patrón metabólico inducido por el ML-265, estos efectos pueden explicarse por la interferencia del ML-265 con la actividad proteína quinasa asociada a la PKM2.