Evolución del diagnóstico molecular de la distrofia facioescapulohumeralla historia (inacabada) de una cohorte histórica

Zusammenfassung

muscular más común, después de la distrofia de Duchenne y la distrofia miotónica, (Padberg, 1982) cuya prevalencia se estima en 1:20.000 habitantes.El patrón de debilidad muscular es bastante característico y afecta a la musculatura facial y los músculos fijadores de la escápula, con un grado de afectación variable de la musculatura de brazos, tronco y extremidades inferiores (Fitzsimons y cols., 1999). Esta afectación es en general muy asimétrica y éste es un rasgo distintivo muy útil para diferenciarla de otros síndromes escapulohumerales o escapuloperoneales. El síntoma inicial más común es la dificultad para levantar los brazos por encima de la horizontal que aparece generalmente en la adolescencia o en los adultos jóvenes.La DFEH1 es una enfermedad que se hereda de forma autosómico dominante y que presenta una penetrancia alta, con más de un 95% de individuos portadores del defecto genético mostrando síntomas de la enfermedad a los 20 años (Lunt y cols., 2000). El comienzo de la enfermedad y la expresión fenotípica es extremadamente variable, tanto intra como interfamiliar (Lunt y cols., 1995; Padberg y cols., 1995b) y existen tanto casos familiares como esporádicos (10-30%). Estos pacientes sufren una deleción del número de repeticiones en tándem denominadas D4Z4 de 3,3 kilobases (kb) dentro de un fragmento polimórfico EcoRI localizado en el locus 4q35. Un individuo control tiene más de 10 repeticiones o 38 kb y un individuo con DFEH1 tiene menos de 10 repeticiones o 38 kb. Dentro de cada una de las repeticiones se encuentra un gen denominado DUX4 que en estado adulto se encuentra reprimido. Cuando esta deleción de repeticiones se da en un entorno cromosómico ¿permisivo¿, se produce hipometilación en esa región y el gen DUX4 de la última de las repeticiones se estabiliza y se transcribe siendo esto tóxico para el músculo.Existe un 5% de pacientes clínicamente indistinguibles de los DFEH1 que son independientes de la contracción de repeticiones. En estos pacientes se producen mutaciones en genes modificadores de la cromatina que se encuentran reprimiendo físicamente el locus 4q35, aunque uno se encuentre en el cromosoma 18 (SMCHD1) y otro en el cromosoma 20 (DNMT3B), su función represora falla, se produce una hipometilación mucho más marcada que en los DFEH1, cuya consecuencia es la misma, la expresión del gen DUX4.En el locus 10q26 existe un fragmento polimórfico EcoRI que es homólogo en un 98% al del locus 4q35 pero que no es patológico. A la hora del diagnóstico molecular este hecho y la misma patofisiología peculiar de la enfermedad nos plantea una serie de problemas técnicos que debemos solventar (fragmentos homogéneos translocados entre 4q35 y 10q26, fragmentos híbridos, mosaicismo, deleción de la región de la sonda utilizada en el diagnóstico, individuos con fragmentos próximos al límite patológico, etc).Llevamos 20 años siendo centro de referencia en España para este tipo de distrofia muscular y tenemos una serie muy amplia de pacientes estudiados (más de 4.000) por lo que el objetivo de esta tesis es caracterizar tanto clínica como molecularmente a la población española con DFEH1, DFEH2 y con DFEH1+DFEH2, a la vez que aportar todos los datos observados dentro de los eventos ¿peculiares¿ que hemos comentado antes y establecer un algoritmo diagnóstico de trabajo diferente dependiendo del caso clínico que se presente.