El Sistema Endocannabinoide en la patología y terapia de la enfermedad de Niemann Pick tipo A

Resumen

Niemann Pick tipo A (NPA) es una enfermedad rara que provoca disfunción lisosomal y graves trastornos neurológicos que acaban con la vida de los pacientes en la infancia. NPA está causada por mutaciones en el gen que codifica para la esfingomielinasa ácida (ASM), enzima que degrada la esfingomielina (SM). La pérdida de función de ASM causa la acumulación de este lípido en los lisosomas y membrana plasmática de las células. El incremento de SM en las neuronas es un elemento clave en la patología de NPA que conduce a la neurodegeneración. En esta tesis se desvela la influencia de la SM en el sistema endocannabinoide (SECB), las alteraciones de este sistema en NPA y cómo su potenciación farmacológica tiene efectos terapéuticos en un modelo murino para NPA que carece de ASM (ASMKo). El SECB está presente en el cerebro donde a través de ligandos lipídicos (anandamida y 2-Araquidonilglicerol) y sus receptores (CB1 y CB2) contribuye a los procesos de aprendizaje y memoria así como al control de emociones. Además, la activación del receptor CB1 se ha relacionado con el metabolismo de la SM en astrocitos al estimular la esfingomielinasa neutral. Los resultados obtenidos durante esta tesis en los ratones ASMKo y en muestras de un paciente NPA demuestran que los altos niveles de SM reducen la expresión de CB1 en el cerebro y en neuronas en cultivo y bloquean a este receptor en los lisosomas. La activación farmacológica de CB1, in vitro e in vivo mediante la inhibición de la enzima que degrada su ligando anandamida, reduce la cantidad de SM y las anomalías lisosomales en neuronas ASMko, previene la neurodegeneración, alivia las alteraciones cognitivas y psiquiátricas y alarga la esperanza de vida de ratones ASMKo. La investigación realizada aporta datos novedosos sobre la regulación del SECB y sus alteraciones en NPA. Además, proporciona una estrategia terapéutica no invasiva para esta enfermedad que hoy en día no tiene ningún tratamiento.