Genetic approach to study the role of sonic hedgehog in physiological cns myelination and remyelination

Resumen

La vía de señalización de Hedgehog es determinante en la regulación de la organo-génesis en los vertebrados y juega un papel clave en la organización del SNC. De to-dos los miembros de la familia, Sonic Hedgehog (Shh) es el ligando mejor estudiado. Durante el desarrollo, Shh actúa como morfógeno secretable, dando lugar a gradien-tes de concentración. En el cerebro adulto, Shh continúa activo, modulando la auto-rrenovación y la especificación de las células madre neurales (NSC). Además, la se-ñalización de Hedgehog se sobre-expresa después de una lesión cerebral aguda. Es-tudios recientes han demostrado que los progenitores de la zona subventricular ven-tral (V-SVZ) postnatal del prosencéfalo dorsal requieren señalización Shh para dar luegar a nuevos oligodendrocitos (OL) en el cuerpo calloso (CC). Los OL son células gliales que mielinizan los axones y desempeñan un papel fundamental en el desa-rrollo y correcta transmisión de los impulsos nervioso. Existe una población sustan-cial de células precursoras de oligodendrocitos (OPC) que permanece quiescente pe-ro activable durante en el SNC adulto: estos OPCs son necesarias para mantener la plasticidad y el mantenimiento de la mielina, así como después episodios de desmie-linización como los que ocurren durante la esclerosis múltiple (EM). Una de las mo-léculas que se sobre-expresan en las lesiones desmielinizantes que caracterizan a es-ta enfermedad es Shh lo que, potencialmente, regula las respuestas de los OPC y el proceso de remielinización espontánea postlesión. Sin embargo, el efecto directo de la señalización de Shh sobre los OPCs durante el desarrollo posnatal y en respuesta a la desmielinización siguen siendo importantes cuestiones abiertas. La presente tesis doctoral estudia cómo la sobre-expresion y la inhibición parcial de la vía de Shh afec-ta la diferenciación de los OPC tanto durante la mielinización postnatal, como duran-te los fenómenos de desmielinización y remielinización del CC del cerebro adulto. Al trasplantar OPCs en zonas del SNC que no presentan mielina en condiciones fisioló-gicas, como la retina, se demuestra que el efecto de la activación/inhibición de esta cascada es dependiente de factores ambientales que difieren en función de el esta-dio de desarrollo. Finalmente, estudiamos por primera vez el efecto directo del li-gando Shh sobre OPCs aislados de corteza cerebral de humano adulto.