Implicación del receptor at2 en las alteraciones vasculares asociadas a la obesidadefecto del compuesto 21

Abstract

En situaciones fisiológicas, el sistema renina-angiotensina (SRA) desempeña un papel clave sobre el control de la presión arterial y la homeostasis vascular. Sin embargo, la obesidad favorece la sobreactivación del receptor de angiotensina II de tipo 1 (R-AT1), contribuyendo al desarrollo de alteraciones vasculares. No obstante, la estimulación del receptor de angiotensina II de tipo 2 (R-AT2), podría compensar dichos efectos. De hecho, la estimulación de dicho receptor mediante el Compuesto 21 (C21) induce efectos vasodilatadores, antifibróticos, antiinflamatorios y antioxidantes. Además, el R-AT2 puede interaccionar con el receptor de bradiquinina de tipo 2 (R-B2) y el receptor Mas (R-Mas), contribuyendo así a potenciar sus efectos. En este contexto, el objetivo de esta Tesis Doctoral ha sido analizar el efecto de la estimulación del R-AT2, mediante el tratamiento con el C21, sobre las alteraciones vasculares asociadas a la obesidad inducida por dieta (DIO) y caracterizar los mecanismos moleculares implicados. Para ello, se utilizaron ratones macho de la cepa C57BL6J de 5 semanas de edad alimentados durante 6 semanas con una dieta control (CHOW, 18% de las Kcal procedentes de grasa) o con una dieta rica en grasa o high-fat (HF, 62% de las Kcal procedentes de la grasa). La mitad de los animales de cada grupo se trataron simultáneamente con C21 (1 mg/kg/día, en el agua de bebida), generándose así cuatro grupos experimentales: CHOW-C, CHOW-C21, HF-C, HF-C21. Para seleccionar la dieta control más adecuada se comparó previamente el efecto de una dieta purificada low-fat (LF) con una dieta estándar CHOW. La dieta LF indujo alteraciones moderadas en la función endotelial y en la tolerancia a glucosa, por lo que la dieta CHOW se seleccionó como control del modelo DIO. Los resultados aportados por este estudio revelaron que los animales HF-C presentaron una mayor contracción a Ang II que los CHOW, tanto en la aorta torácica como en la aorta abdominal. La preincubación con PD123177, A779 y HOE-140 (antagonistas del R-AT2, R-Mas y R-B2, respectivamente) incrementó dicha respuesta contráctil en el grupo CHOW, pero no en el HF-C, lo que sugiere una pérdida de funcionalidad de dichos receptores derivada de la obesidad. El tratamiento con C21 previno dichas alteraciones. Además, la dieta HF condujo a una reducción de la función endotelial derivada de una menor disponibilidad de NO. Sin embargo, el C21 preservó la síntesis de NO y la función endotelial, mediante la activación de las vías de señalización PKA/p-eNOS y p-Akt/p-eNOS. También se observó un incremento significativo de la RA intrínseca en la aorta abdominal de los animales HF-C, debido a un aumento de colágeno de la pared vascular y de la actividad plasmática de enzimas implicadas en la degradación de la MEC, como las metaloproteinasas (MMPs) 2 y 9, estando dichos efectos probablemente relacionados con el factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-B1) y el R-AT1. El tratamiento con C21 previno dichas alteraciones, evitando así el desarrollo de RA. En conclusión, el C21 podría constituir una herramienta terapéutica prometedora en la prevención de las alteraciones vasculares asociadas a la obesidad.