Mechanism of regulation of flotillin levels by the staphylococcal accessory regulator SarA

Resumen

Las bacterias organizan multitud de procesos celulares en microdominios funcionales de membrana (FMM) similares a las balsas lipídicas de eucariotas. Las flotilinas, las proteínas estructurales de los FMM, tienen un papel fundamental en la compartimentalización subcelular de procesos importantes como la virulencia, resistencia a antibióticos, organización de la pared celular o formación de biofilm. Así, es esencial conocer cómo está controlada la expresión y producción de flotilinas con el fin de establecer nuevas estrategias para el desensamblaje de los FMM y alterar los procesos asociados a los mismos, especialmente en patógenos recalcitrantes como Staphylococcus aureus. En este trabajo hemos descubierto que los niveles de FloA, la flotilina de S. aureus, están alterados en ausencia del regulador accesorio estafilocócico SarA, factor de transcripción exclusivo de este patógeno que regula virulencia, resistencia a antibióticos y formación de biofilm. Los niveles de FloA están regulados post-transcripcionalmente, disminuyendo drásticamente en ausencia de SarA a partir de la entrada a la fase estacionaria de crecimiento mediante la activación de los complejos proteolíticos ClpCP. El mecanismo de degradación de FloA requiere también la actividad de la quinasa McsB, probablemente induciendo la expresión de los genes clpC y clpP y no actuando como proteína adaptadora marcando FloA para su degradación por ClpCP. La activación de los sistemas de control de calidad proteica en el mutante ΔsarA es comparable a la respuesta de proteínas desplegadas que ocurre en mitocondrias y en bacterias Gram negativas en respuesta a estrés proteotóxico. Así, hipotetizamos que en ausencia de SarA, se producirá un mal plegamiento o daño de FloA en la entrada a la fase estacionaria, probablemente por defectos en chaperonas, lo que conllevará a la degradación de la FloA dañada por los complejos ClpCP. Por tanto, el mecanismo de regulación de la homeostasis de FloA por SarA implicando al complejo proteolítico ClpCP y a la quinasa McsB presenta una nueva estrategia para alterar la arquitectura de los FMM, lo que permitirá combatir infecciones estafilocócicas difíciles de tratar