Estudios de mecanismos de resistencia de agentes antitumorales en modelos murinos PDX procedentes de pacientes con cáncer de mama triple negativo y su correlación clínica

Abstract

Introducción y Objetivo El cáncer de mama triple negativo (CMTN) es un subtipo agresivo de cáncer de mama (CM) que actualmente carece de biomarcadores y dianas terapéuticas necesarios para investigar el diagnóstico y el tratamiento. De esta manera, el objetivo primario de este estudio es la evaluación de la respuesta a los tratamientos y el incremento del conocimiento de los mecanismos de resistencia que pueden promover una mejor respuesta clínica y la disminución de los problemas de quimioresistencia. Materiales y Métodos El estudio se realiza a partir de muestras de CMTN sin quimioterapia previa para crear una colección de 9 modelos PDX y estudiar el efecto de diferentes agentes antitumorales (carboplatino, docetaxel y doxorrubicina). Tras completar el tratamiento, los modelos PDX se someten a cirugía para proceder a la extirpación del tumor. A partir de los tumores se evaluó un panel de 111 genes de los cuales 12 son específicos para el CM a través de NGS, el subtipo intrínseco por PAM50, el subconjunto de células madre cancerosas (CSC), se realizó el análisis de espectrometría de masas con la tecnología MALDI-TOF, análisis de RNAseq y caracterización histológica de los tumores. Resultados Entre 2017 y 2021 se ha realizado el estudio en 9 modelos PDX. Se obtuvo una correlación del 89% entre las respuestas clínicas paciente-PDX. La caracterización a nivel molecular de los PDX estableció la capacidad predictiva del proliferation score para el tratamiento con carboplatino y docetaxel. El análisis de citometría de flujo estableció un aumento significativo en la expresión de CSC (CD44+/CD24-) en tumores resistentes a la terapia con docetaxel y carboplatino+docetaxel y el uso de la técnica MALDI-TOF identificó picos potenciales específicos que podrían permitir una discriminación rápida y precisa entre respondedora y no respondedora a los 4 brazos de tratamiento. En cuanto a la técnica de secuenciación de ARN confirmó la heterogeneidad tumoral entre pacientes y la anotación funcional sugirió que el microambiente tumoral desempeña un papel fundamental en múltiples aspectos de la progresión del cáncer, en particular a la resistencia terapéutica. Conclusiones La expresión génica de los PDX se correlaciona con la de los tumores de los que se derivan y respalda el uso de xenoinjertos para la investigación del cáncer. El análisis de expresión proteico, celular y génica ha revelado factores predictivos y pronósticos que pueden ayudar a mejorar la predicción de la supervivencia del paciente y que pueden tener implicaciones importantes para identificar terapias dirigidas. Debido al tamaño de muestra relativamente pequeño en este estudio, los estudios de seguimiento con una cohorte más grande fortalecerán los resultados.