Papel de R-Ras1 y R-Ras2 en la mielinización del Sistema Nervioso Central

Resumen

Una correcta mielinización es esencial para la transmisión rápida y eficaz de la información a lo largo de los axones. Modificaciones en la mielina serán, por tanto, las responsables de alterar la capacidad de los axones para transmitir impulsos eléctricos, produciéndose graves patologías. En el Sistema Nervioso Central (SNC), los oligodendrocitos (OLs) son el único tipo celular responsable de la mielinización, un proceso complejo que involucra a dos vías principales de señalización, la vía PI3K/Akt y la vía Erk1/2/MAPK. Sin embargo, poco se sabe sobre los mecanismos moleculares comunes que regulan a estas rutas moleculares, orquestando correctamente la mielinización. En este estudio, demostramos que los OLs de los principales tractos mielinizados del SNC expresan las GTPasas R-Ras1 y R-Ras2. Utilizando ratones mutantes carentes de R-Ras1(R-Ras1-/-), R-Ras2 (R-Ras2-/-) o de ambas proteínas (R-Ras1-/-;R-Ras2-/-), encontramos que la activación de las rutas PI3K/Akt y Erk1/2/MAPK está disminuida comparada con los ratones control, lo que sugiere que ambas proteínas coordinan la actividad de estas dos vías en OLs. La pérdida de R-Ras1 y/o R-Ras2 provoca la disminución del número de OLs en los principales tractos mielinizados del CNS, y ocasiona un aumento en la proporción de OLs inmaduros en detrimento de los maduros. Además, in vitro OLs carentes de R-Ras1 y R-Ras2 muestran morfologías aberrantes y no se diferencian correctamente. La disminución en la población oligodendrocitaria, junto con los defectos observados en su maduración, son los responsables de una hipomielinización severa. Asociada a esta hipomielinización, los ratones R-Ras1-/-;R-Ras2-/- muestran un aumento en el número de nódulos de Ranvier, junto con una disminución en la longitud de los mismos. Estos defectos explican la disminución en la velocidad de conducción del impulso nervioso observada en ausencia de R-Ras1 y/o R-Ras2. En conjunto, estos resultados sugieren que R-Ras1 y R-Ras2 participan conjuntamente en la regulación de la activación de las vías PI3K/Akt y Erk1/2 MAPK desempeñando un papel esencial en la supervivencia y la diferenciación de los OLs, siendo, por tanto, elementos clave para la mielinización. Por todo ello, R-Ras1 y R-Ras2 son esenciales para la correcta integración de la información sensorial, motora y cognitiva