Caracterización e impacto de la remodelación vascular por poda capilar en el corazón postnatal de ratón

Zusammenfassung

Los plexos vasculares recién formados durante el desarrollo o en otros contextos fisiológicos son inmaduros y requieren una remodelación dinámica para generar redes funcionales bien estructuradas que promuevan una óptima perfusión tisular. Uno de los procesos de remodelación vascular más relevante es la poda capilar, definida como la eliminación selectiva de capilares no funcionales para formar una red jerarquizada y más eficiente. El flujo sanguíneo es un factor determinante en la poda capilar mediante la selección del vaso a eliminar y la inducción de migración dirigida de las células endoteliales que lo componen. En este contexto, el análisis de plexos bidimensionales como el de la vasculatura retiniana posnatal ha permitido el estudio de este proceso y la identificación de diversos actores moleculares. Sin embargo, no se ha caracterizado todavía la poda capilar en redes vasculares tridimensionales complejas ni el impacto funcional de este proceso en la homeostasis de los tejidos. En el presente trabajo hemos diseñado una nueva metodología de adquisición y análisis de imágenes 3D, así como de mapeo de la densidad endotelial para la identificación y cuantificación de eventos de poda capilar en la red vascular tridimensional compleja del corazón postnatal de ratón. Con ello hemos caracterizado que la poda capilar se produce durante las dos primeras semanas tras el nacimiento. Para analizar el impacto de este proceso, hemos propuesto y validado que los vasodilatadores Losartán y Prazosina modifican los gradientes de flujo sanguíneo fisiológicos y con ello reducen la poda capilar en la microvasculatura cardiaca postnatal. El efecto de reducir la poda capilar en estas redes vasculares se ha analizado mediante un algoritmo implementado previamente en nuestro laboratorio para la segmentación de la microvasculatura y el análisis de parámetros de la red y los segmentos vasculares, así como de la oxigenación tisular. Mediante la cuantificación de estos parámetros y análisis de correlación demostramos que la reducción de la poda capilar por Losartán produce una red vascular menos eficiente en la perfusión y distribución de oxígeno, llevando a la hipoxia del corazón. Sin embargo, aunque la Prazosina también reduce la poda capilar, no disminuye la perfusión cardiaca, debido probablemente al aumento en paralelo de la duplicación capilar. El fenotipado molecular por proteómica nos permitió profundizar en las consecuencias de la reducción de la poda capilar mostrando que ambos vasodilatadores alteran el metabolismo, la maduración y la proliferación del tejido cardiaco. Además, hemos comprobado mediante ecografía y electrocardiograma que estos cambios afectan a la contractilidad y la conductividad eléctrica del corazón. Este trabajo proporciona nuevas herramientas para el estudio de la poda capilar y confirma experimentalmente que este mecanismo es necesario para la correcta remodelación y jerarquización de las redes vasculares y por tanto para la perfusión, oxigenación y maduración óptima del corazón postnatal de ratón.