Valor predictivo y pronóstico de la determinación de células tumorales y ADN libre circulantes en plasma en carcinoma epitelial de ovario en estadio avanzado

Resumen

OBJETIVOS En los últimos años ha habido un creciente interés en el estudio de células tumorales circulantes (CTC) y ADN libre circulante (cfDNA) como nuevos biomarcadores en las enfermedades neoplásicas. Nuestro trabajo pretende aclarar su papel clínico en carcinoma epitelial de ovario (CEO). METODOLOGIA Se ha realizado un estudio observacional prospectivo multicéntrico durante 3 años en pacientes con CEO en fase avanzado o recaída sensible. Se ha determinado el valor predictivo y pronóstico de CTC y cfDNA, tanto para supervivencia libre de progresión (SLP) como para supervivencia global (SG). Sus valores se han comparado con un grupo control. Las CTC fueron analizadas por el método CellSearch y cfDNA por PCR cuantitativa de secuencias ALU (ALU115 y ALU247). La integridad del cfDNA fue calculada por el ratio ALU247/ALU115. El estudio ha sido aprobado por el Comité de Etica. Los sujetos han firmado consentimiento informado. RESULTADOS El estudio se ha realizado entre noviembre/2013 y diciembre/2016, habiendo incluido 88 pacientes, 15 tumores benignos y 16 sujetos sanos. Las características clínicas han sido similares a otras series, con una edad media de 57 años, un 68,2% subtipo seroso alto grado y un 55,7% con estadio IIIC. CTC han sido positivas en un 23,8% de las pacientes (>1CTC/7,5mL). El valor de cfDNA ha sido mayor en pacientes que en el grupo de tumores benignos y control sano. La presencia de CTC ha supuesto factor pronóstico negativo de SG, con una media de 19,8 meses frente a 30,4 meses (log-rank 4,649; p<0,031). Un valor de cfDNA elevado también ha sido negativo para SG, con 22,5 meses frente a 28,7 meses (log-rank 7,308, p <0,007). La reducción de la integridad de cfDNA mayor del 50% tras quimioterapia ha sido un marcador precoz de resistencia, con SLP de 6,4 meses frente a 16,0 meses (HR 0,027; p<0,02). El valor basal de cfDNA también ha sido factor pronóstico negativo de SLP, con 10 meses frente a 18 meses (log-rank 7,233, p < 0,007). El nivel basal de cfDNA y su integridad han presentado valor predictivo de respuesta a quimioterapia y del resultado de cirugía, respectivamente. CONCLUSIONES La determinación de CTC y cfDNA en carcinoma epitelial de ovario avanzado han sido factores pronósticos de supervivencia. Además, cfDNA presenta valor predictivo de respuesta. Estos dos biomarcadores podrían ser útiles en la práctica clínica. RESUMEN INGLES BACKGROUNG In recent years there has been increasing interest in the study of circulating tumor cells (CTC) and free circulating DNA (cfDNA) as a new biomarker in neoplastic diseases. Our work aims to clarify its clinical role in ovarian epithelial carcinoma (OEC). METHODS A prospective, multicenter, observational study has been conducted for 3 years in patients with advanced or responsive OEC. The predictive value and prognosis of CTC and cfDNA have been determined for both progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). Their values have been compared with a control group. CTC were analysed by the CellSearch method and cfDNA by ALU-sequences-based quantitative PCR using two primers (ALU115 and ALU247); cfDNA integrity was calculated by ALU247/ALU115 ratio. This study was approved by the Central Research Ethics Committee. Subjects have signed informed consent. RESULTS This study was conducted from November 2013 until December 2016. We recruited 88 patients, 15 benign tumors and 16 healthy subjects. Clinical characteristics were similar to other series, with a mean age of 57 years, 68.2% serous high grade subtype and 55.7% with stage IIIC. CTC were positive in 23.8% of patients (>1CTC/7,5mL). The value of cfDNA was higher in patients than in the group of benign tumors and healthy control. CTC proved to be a negative prognostic factor of OS, with an average of 19.8 months versus 30.4 months (log-rank 4,649, p <0.031). A high cfDNA value was also a negative prognostic factor for OS, with 22.5 months versus 28.7 months (log-rank 7.308, p <0.007). The reduction in the integrity of CFDNA greater than 50% after chemotherapy was an early marker of resistance, with PFS of 6.4 months versus 16.0 months (HR 0.027, p <0.02). The baseline value of cfDNA was also a negative prognostic factor for SLP, with 10 months versus 18 months (log-rank 7.233, p <0.007). The baseline level of cfDNA and its integrity presented a predictive value of response to chemotherapy and the outcome of surgery, respectively. CONCLUSIONS CTC and cfDNA in advanced ovarian epithelial carcinoma have been prognostic factors for survival. In addition, cfDNA has a predictive value of response. These two biomarkers may be useful in clinical practice.