Expanding the continuum of antithrombin deficiencynew insights on this severe thrombophilia via the comprehensive analysis of cases in atypical or emerging clinical scenarios

Resumen

INTRODUCCIÓN. La antitrombina es un anticoagulante que juega un papel clave en la hemostasia. La deficiencia de antitrombina (actividad <80%) es un estado trombofílico grave. Se han descrito más de 400 variantes en SERPINC1, el gen que codifica la antitrombina. La caracterización de muchas de estas variantes ha generado un vasto conocimiento. OBJETIVOS. Descifrar nuevos mecanismos implicados en deficiencia de antitrombina mediante la caracterización de casos en escenarios atípicos/emergentes, con cuatro líneas de investigación específicas: 1. Identificar y caracterizar casos con deficiencia de antitrombina transitoria. 2. Evaluar la frecuencia de defectos del sistema de la vena cava inferior en pacientes homocigotos para la variante antitrombina Budapest3 (p.Leu131Phe). 3. Caracterizar una familia con deficiencia de antitrombina y un fuerte historial de muertes embriofetales. 4. Analizar la asociación entre las trombofilias hereditarias y las complicaciones de la COVID-19. MÉTODOS. Estudio de una cohorte de 444 casos con deficiencia de antitrombina, 1998-2021. La antitrombina se caracterizó por métodos funcionales y bioquímicos. SERPINC1 se estudió mediante secuenciación y amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples. En la línea de investigación 1, definimos casos con deficiencia transitoria de antitrombina aquellos que alternaban valores funcionales normales y defectuosos. En la línea 2, seleccionamos casos homocigotos para antitrombina Budapest3, de entre 1118 pacientes (casos índice y familiares) procedentes de dos cohortes (España, N=692; Hungría, N=426). En la línea 3, nos centramos en una familia con deficiencia de antitrombina y un fuerte historial de muertes embriofetales. En la línea 4 se siguieron dos diseños para identificar casos con trombofilia e infección por SARS-CoV-2: 1) búsqueda de casos con infección por SARS-CoV-2 en sujetos con diagnóstico previo de deficiencia de antitrombina (N=331), y 2) exoma completo de pacientes <75 años hospitalizados con neumonía SARS-CoV-2 (N=87). RESULTADOS. Resultados de cada línea de investigación: 1. Un total de 139 casos presentaron deficiencia transitoria de antitrombina, y 61 (43,9%) tenían defectos moleculares: 48 con variantes en SERPINC1 y 13 con hipoglicosilación. Dos mecanismos principales explicaron la deficiencia transitoria: la limitación de los métodos funcionales para detectar algunas variantes y la influencia de factores externos en las consecuencias patogénicas de estas mutaciones. 2. Veinticuatro de 61 sujetos homocigotos Budapest3 presentaban una prueba de imagen disponible. Se observó atresia del sistema de la vena cava inferior en 17 (70,8%) de estos casos. El análisis de microsatélites apoyó la asociación específica de esta malformación vascular con la variante en SERPINC1. 3. Se identificaron dos mutaciones diferentes en esta familia: una variante cuantitativa grave (c.1154-14G>A) y antitrombina Budapest3. La caracterización molecular de un embrión muerto reveló una heterocigosis compuesta para las variantes, lo que pudo provocar letalidad embrionaria. 4. Se identificaron 15 pacientes con trombofilia e infección SARS-CoV-2. Se encontraron niveles elevados de dímero D al ingreso en pacientes con trombofilia grave. Los pacientes con antecedentes trombóticos previos (N=5), todos anticoagulados, no desarrollaron trombosis sintomática durante la infección. Un paciente con deficiencia de proteína C recién identificado, sin antecedentes trombóticos, presentó una embolia pulmonar dos días después del ingreso hospitalario. CONCLUSIONES. La deficiencia de antitrombina es una enfermedad infraestimada. Hemos ampliado el continuo clínico y molecular de la deficiencia de antitrombina: desde las deficiencias transitorias hasta las malformaciones vasculares y la letalidad embrionaria. Se han identificado nuevas formas y mecanismos de deficiencia de antitrombina. Finalmente, la infección por SARS-CoV-2 se ha confirmado como un desencadenante protrombótico emergente; pacientes con esta y otras trombofilias pueden ser una población de alto riesgo. En conjunto, este trabajo destaca la importancia del análisis molecular de la deficiencia de antitrombina, no solo para una mejor comprensión de la biología de la trombosis, sino también en términos de implicaciones clínicas.