Potencial terapéutico del sistema endocannabinoide en el espectro ELA-DFT

Resumen

La demencia es un término clínico que hace referencia al conjunto de patologías caracterizadas por la presencia de alteraciones cognitivas y de la función ejecutiva. A pesar de que la forma de demencia más conocida y de mayor incidencia es la Enfermedad de Alzheimer, la demencia frontotemporal (DFT) ha cobrado un gran interés en las últimas décadas. Esto se debe, en parte, a sus características solapantes con otra enfermedad neurodegenerativa: la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). En la actualidad ambas patologías no se conciben como entes individuales, sino como extremos de un espectro clínico continuo caracterizado por la presencia de alteraciones genéticas y patológicas comunes. Uno de los hallazgos que llevó a establecer esta relación fue la identificación en 2006 de la proteína TDP-43 como el principal componente de las inclusiones citoplasmáticas presentes tanto en neuronas de pacientes de ELA (97% de los casos) como de DFT (45% de los casos), junto con las alteraciones a nivel funcional que suponía dicha agregación. A pesar de los numerosos avances en el conocimiento de ambas patologías de manera individual, y de su relación clínica y patológica, no existe ninguna terapia eficaz para prevenir, retrasar o frenar la degeneración neuronal. Por este motivo surge la necesidad urgente de buscar nuevas estrategias farmacológicas que consigan enlentecer, o en el mejor de los casos, frenar la progresión de la enfermedad en este grupo de pacientes. En este contexto, proponemos el sistema endocannabinoide (SEC) como potencial diana terapéutica para el diseño de nuevas estrategias farmacológicas como resultado de sus propiedades protectoras capaces de regular, de manera simultánea, algunos de los mecanismos patológicos más relevantes del espectro ELADFT, entre las que cabe destacar la neuroinflamación, el estrés oxidativo, la excitotoxicidad o la agregación proteica. Los resultados obtenidos no solo han validado un nuevo modelo murino de DFT, CaMKII-TDP43, con un fenotipo comportamental e histológico muy similar al de los pacientes, sino que también hemos realizado la primera aproximación experimental en relación al papel SEC en esta patología. Esto nos ha permitido diseñar y testar diversas estrategias farmacológicas basadas en la activación, directa e indirecta, de este sistema de comunicación celular con la finalidad de conseguir un efecto neuroprotector capaz de frenar la progresión de la enfermedad. En este sentido, el ¿ 9 -THC ha demostrado ser capaz de retrasar el inicio de la patología a la par que promover un potente efecto neuroprotector y antinflamatorio, todo ello con un destacable perfil de bioseguridad actuando, principalmente, a través de los receptores canónicos del SEC, CB1 y CB2. Estos resultados beneficiosos no solo se restringen a la DFT, sino que este fitocannabinoide también ha manifestado su potencial protector en el contexto de la ELA en el modelo murino SOD1-G93A. En este caso, el ¿ 9 -THC no solo consigue retrasar la aparición del deterioro motor, sino también producir mejoras a nivel de las motoneuronas y evitar la agregación de la proteína SOD1 mutada a través de la activación de los mecanismos de autofagia. Por tanto, el ¿ 9 -THC podría ser un excelente candidato para el desarrollo de futuras terapias farmacológicas en el espectro clínico ELA-DFT gracias a su perfil neuroprotector multidiana que le permite actuar de manera simultánea sobre varios de los mecanismos implicados en la degeneración y muerte de las neuronas tanto en la DFT como en la ELA