Modificación de mecanismos asociados a la patogénesis y evolución de aneurismas de aorta abdominal mediante inhibición de factor Xa con rivaroxabán

Resumen

El aneurisma de aorta abdominal (AAA) sigue siendo una de las causas más importantes de mortalidad en el mundo occidental, llegando a ser la decimoquinta causa de muerte global. Actualmente no existe ninguna terapia médica efectiva para la prevención y tratamiento de los AAA. Sin embargo, los mecanismos etiopatogénicos de la enfermedad has sido ampliamente estudiados y se conoce el papel fundamental de la actividad proteolítica, la inflamación y el estrés oxidativo en la formación, desarrollo y rotura de los AAA. El factor Xa (FXa) es uno de los componentes más importantes de la cascada de la coagulación, pero también presenta efectos directos sobre la pared vascular alterando el metabolismo energético y aumentando el estrés oxidativo y la inflamación a dicho nivel. El rivaroxabán, un inhibidor del FXa, ha demostrado tener efectos antiinflamatorios y antiestrés oxidativo en enfermedades que comparten factores etiopatogénicos con los AAA, tales como la ateroesclerosis. No obstante, no se ha estudiado aún el efecto de este fármaco en AAA humanos. El objetivo de este estudio es analizar in vitro si el rivaroxabán puede modificar la expresión de proteínas implicadas en la patogénesis del AAA, tales como metaloproteinasas (MMP) y marcadores relacionados con la inflamación y el estrés oxidativo en muestras de AAA humano. Para ello se obtuvieron muestras de tejido aneurismático de seis pacientes intervenidos de AAA de forma electiva. Asimismo, se tomaron controles de aorta abdominal sana de seis donantes de órganos. Las muestras de AAA fueron incubadas en presencia y ausencia de 50 nmol/L de rivaroxabán. Se determinaron los niveles de expresión de subunidades de la NADPH oxidasa citosólica y mitocondrial, de la óxido nítrico sintasa 2 (NOS2), el FXa y MMP-9 mediante Western Blot. La liberación de IL-6 e IL-10 de los explantes aórticos, así como su contenido en trombina fueron analizados en el sobrenadante mediante ELISA. En las muestras analizadas los niveles de IL-6 liberada por el aneurisma y los niveles de expresión proteica de NOS2 y de las subunidades gp-67 y gp-91 phox de la NADPH oxidasa fueron significativamente mayores en las muestras de AAA que en los controles, no así la subunidad gp-47. La adición de rivaroxabán a las muestras de AAA redujo la liberación de IL-6 y la expresión de NOS2 y de las subunidades gp-67 y gp-91 phox de la NADPH oxidasa hasta niveles similares a los de los controles de aorta sana. Las muestras de AAA incubadas con rivaroxabán también presentaron un marcado incremento de liberación de IL-10 que fue significativamente mayor que en los controles y que en las muestras de AAA incubadas sin rivaroxabán. Por ello, la ratio proinflamatoria IL-6/IL-10 se redujo en las muestras con rivaroxabán en comparación con las muestras incubadas sin el fármaco e incluso respecto a los controles. El contenido de MMP-9 fue también significativamente mayor en las muestras de AAA que en los controles y sus niveles de expresión se relacionaron directamente con los niveles de NOS2, subunidad gp91-phox de la NADPH oxidasa, IL-6 y con la ratio IL-6/IL-10. El rivaroxabán redujo significativamente la expresión de MMP-9 en los AAA respecto a las muestras sin fármaco hasta niveles similares a los encontrados en las aortas de control. De este modo, el rivaroxabán ha demostrado ser capaz de reducir in vitro la expresión de proteínas implicadas en la patogénesis del AAA tales como metaloproteinasas y marcadores relacionados con la inflamación y el estrés oxidativo, así como promover un estado antioxidativo en muestras de AAA humano. Estos hallazgos sugieren la participación del FXa en estos mecanismos etiopatogénicos. Profundizar en el conocimiento de los posibles efectos del FXa en AAA puede abrir nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento mediante inhibición del mismo.