Estudio de polimorfismos genéticos como biomarcadores predictivos de la evolución del trasplante renal

Resumen

El trasplante renal sigue siendo a día de hoy el tratamiento de elección para la insuficiencia renal crónica terminal. Sin embargo, todos los avances hasta la fecha no han tenido el impacto esperado en la supervivencia del injerto a largo plazo. Esta situación nos empujó a investigar sobre aquellos parámetros que nos permitiesen predecir el rechazo pudiendo establecer un correcto balance entre las terapias de inmunosupresión y la respuesta inmunitaria. Nuestro objetivo es conocer el riesgo que tiene un paciente a sufrir un rechazo, y así, predecir la evolución del trasplante en función al componente genético. Entre los biomarcadores estudiados se encuentran los SNPs de genes implicados en las cascadas de activación del sistema inmunitario, tanto en la primera (SNPs de NKKIA y FOXP3), como en la segunda (SNPs de CD28, CD86 y CTLA4) como en la tercera señal (SNPs de IL6, IL21, IL17A, IL12B y IL23R). También, nos propusimos analizar una serie de polimorfismos descritos en la bibliografía que están asociados con el rechazo renal (SNPs de PTPRO y DEUP1) y con la función renal en pacientes con enfermedad renal crónica (SNPs de UBE2Q2 y UMOD). Los resultados encontrados en la primera señal de activación inmunitaria mostraron una asociación protectora del SNP rs696 del gen NFKBIA para el rechazo agudo celular (RAC), sobretodo en los pacientes sin tratamiento de inducción con Timoglobulina. En los SNPs relacionados con la segunda señal de activación leucocitaria observamos como el rs3087243 de CTLA-4 confería protección frente al RAC y al RAC de Grado ¿2 en la clasificación de Banff, sobretodo en pacientes que no habían recibido tratamiento de inducción. También realizamos el análisis de algunos polimorfismos pertenecientes a la tercera señal de activación, y encontramos que el rs4833837 de IL21 presentaba protección para el RAC < 2 en pacientes que habían recibido tratamiento de inducción, sin embargo, era de un factor de riesgo para el rechazo mediado por anticuerpos (RMA) en pacientes que no habían recibido tratamiento de inducción. El rs3212227 del gen IL12B se asociaba con un mayor riesgo de padecer RAC y RAC de Grado ¿2. Y por último en esta tercera señal, encontramos varias asociaciones de los polimorfismos de IL23R: el rs18089677 se asoció con un mayor riesgo de RAC y RAC de Grado ¿2. Sin embargo, el rs12070470 y el rs7528924 conferían protección frente al RAC y al RAC de Grado ¿2, además, este último, también otorgaba protección frente al RMA. Al estudiar los SNPs que habían sido descritos, previamente en la bibliografía, como factores de riesgo en el trasplante renal, encontramos que tanto el rs7976329 de PTPRO y el rs10765602 de DEUP1 conferían riesgo de RAC y al RAC de Grado < 2, especialmente en los pacientes que no habían recibido tratamiento de inducción con Timoglobulina. Finalmente, al estudiar el último bloque de SNPs observamos que el rs1394125 de UBE2Q2 era un factor de riesgo en los pacientes trasplantados al asociarse con una tasa de filtración más baja y una proteinuria mayor. Sin embargo, el rs12917707 de UMOD se asociaba a una mayor tasa de filtración y una menor proteinuria en los pacientes. Así, podemos concluir que los polimorfismos rs696 del gen NFKBIA, rs2232365 de FOXP3, rs231775 de CTLA4, rs4833837 de IL21, rs3212227 de IL-12B y rs10889677 de IL23R implicados en la activación de los linfocitos T. También se confirma que los SNPs, rs7976329 de PTPRO y rs10765602 de DUEP1 están asociados con el rechazo inmunológico. Y por último, podemos afirmar que de los polimorfismos rs1394125 de UBE2Q2 y rs12917707 de UMOD están asociados con la función renal en nuestra cohorte de pacientes con trasplante renal.