Diseño y sintesis, via cicloadicionales [4+3], de nuevos antirretrovirales. Estudios de docking y ensayos biologicos

Resumen

En la Tesis doctoral se ha diseñado y sintetizado nuevos antirretrovirales para el tratamiento contra la infección del virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), que causa el Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). En base a la importancia de las glicoproteínas gp41 y gp120 en el reconocimiento, acoplamiento y fusión de la membrana del VIH con la célula huésped, y de su biosíntesis por parte de la enzima ¿-glicosidasa II, se intensificaron esfuerzos en sintetizar inhibidores de glicosidasas que podían actuar como inhibidores de la unión y de la fusión en el tratamiento contra el VIH. Después de una ruta sintética de cuatro etapas (preparación de precursores, cicloadicción [4+3], reducción de cetona y ozonólisis reductiva ), se obtuvo una primera quimioteca compuesta por trece compuestos, entre los cuales se encontraban 5 glicosilaminas y sus correspondientes precursores. Estos compuestos se enviaron al National Cáncer Institute (Bethesda, EEUU) para determinar su actividad anti-VIH. Los resultados mostraron que el compuesto A poseía una actividad anti-VIH interesante, por lo que se optimizó su sínteis y se intentó resolver su mezcla racemica. A continuación se derivatizó el compuesto A a tres niveles (grupo hidroxilo, doble enlace y grupo amino protegido) obteniéndose una segunda quimioteca de 28 compuestos, con los que se realizaron purebas biológicas para determinar su actividad anti-VIH en el Hospital Germans Tries i Pujol (Badalona). En base a los resultados de actividad anti-VIH, se realizó un estudio de relación estructura-actividad (SAR) y se determinaron como elementos indispensables para la actividad anti-VIH del compuesto A el doble enlace, la disposición endo del grupo hidroxilo y la disposición trans de los metilos. A continuación, se realizaron estudios computacionales de Docking en Siena (Italia) para estudiar la interacción entre los compuestos sintetizados y la supuesta diana biológica de éstos (¿-glicosidasas). Los resultados obtenidos sugerían que los compuestos sintetizados, entre ellos el compuesto con actividad anti-VIH A, no tendrían como diana biológica las ¿-glicosidasas. Estudios de inhibición enzimática con ¿-glicosidasas (de la levadura y del arroz) corroboraron que los compuestos sintetizados en este trabajo no tenían actividad inhibitoria. Un estudio de los inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTI) reveló una serie de unidades estructurales comunes (anillo e cinco eslabones, grupo hidroxilo libre y base nitrogenada, púrica o pirimidinica) que también posee el compuesto A, a excepción de la base nitrogenada. Estos datos sugerían que el compuesto A podría actor como NRTI, con lo que se intentó obtener el compuesto derivado de A con una base nitrogenada acoplada B. A pesar de no poder llegar a sintetizar el compuesto B, el compuesto C (precursor de B) mostró una actividad anti-VIH mayor que la del compuesto A, indicando que el compuesto A y el derivado C podrían realmente actuar como NRTI. Como perspectivas de futuro, se pretende llegar a sintetizar el compuesto B y derivados de A con la base nitrogenada acoplada, ya que se postula que tendrán una gran actividad anti-VIH como NRTI. (FALTA DIBUJO).