Genes y encefalopatía hepáticapropuesta de una huella genética para la valoración del riesgo

Resumen

Introducción y objetivos: Determinar el impacto de los factores genéticos en el desarrollo de encefalopatía hepática (EH) en pacientes con cirrosis. Metodología: Se incluyeron pacientes con cirrosis hepática compensada [n=434; cohorte de estimación (n=294) y cohorte de validación (n=140)]. Los pacientes fueron seguidos hasta cinco años hasta el desarrollo de EH, trasplante o éxitus. Los pacientes fueron genotipados para 60 SNPs (genes candidatos con implicación en la fisiopatología de EH: inflamación, metabolismo de amonio y glutamina, integridad de la barrera intestinal y estrés oxidativo). De manera similar, se determinó un haplotipo formado por 4 SNPs y la longitud de un microsatélite en el gen GLS (Romero-Gómez et al. Ann Intern Med 2010). El análisis estadístico se llevó a cabo mediante regresión de Cox y Kaplan-Meier para datos continuos y categóricos, respectivamente. Las variables significativas se introdujeron en modelos multivariantes por riesgos competitivos de acuerdo al método de Fine y Gray. Resultados: En la cohorte de estimación, el análisis por riesgos competitivos mostró que las mutaciones en GLS, junto con aquellas en la región de influencia de FUT2-(rs601338), TLR9-(rs5743836), SLC1A3- (rs2562582) y SLC1A5-(rs313853), además del MELD, albúmina, sodio y los episodios previos de EH estaban independientemente asociadas al desarrollo de EH. Estos genes codifican para proteínas con una implicación dada en procesos tales como el mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal mediante interacciones microbio-hospedador (FUT2), la respuesta inmune mediada por patógenos (TLR-9) y el transporte de glutamina (SLC1A3 y SLC1A5). La combinación de estos factores de acuerdo al número de alelos de riesgo nos permitió definir tres niveles de riesgo en estos pacientes: bajo, intermedio y alto [sHR: 1; 6.5 (1.8-22.9) p=0.004; 27.1 (7.5-96.8) p<0.001, respectivamente] (índice C=0.82). Este modelo de regresión mostró un rendimiento similar en la cohorte de validación [sHR: 1; 4.2 (1.2-14.3) p=0.024; 10.0 (2.7-36.7) p<0.001] (índice C=0.78). La supervivencia acumulada libre de EH a 5 años también se encontró influenciada por esta huella genética: 95.3%, 77.0% y 42.5% para los grupos de riesgo bajo, intermedio y alto (log-Rank 53.1; p<0.001) en la estimación, y 85.2%, 56.0% y 40.0% (log-Rank 14.1; p<0.001) en la validación. Conclusión: La combinación de variantes desfavorables podría predecir EH. Esta huella genética podría implementarse en la práctica clínica como parte del proceso de toma de decisiones en el manejo de los pacientes con cirrosis hepática. Además, este trabajo pone de manifiesto el papel de estas rutas en la fisiopatología de EH y destaca el posible papel de nuevos genes como potenciales dianas terapéuticas.