Dual role of matrix metalloproteinases in brain injury and neurorepair after cerebral ischemia

Resumen

L'ictus isquèmic és una de les principals causes de mortalitat, discapacitat de llarg termini i de morbiditat al món. Actualment, els únics tractaments eficaços són el tractament trombolític intravenós amb activador del plasminogen tissular (tPA) i les novedoses trombectomies intra-arterials, que requereixen ser administrades en la fase hiperaguda de la malaltia (<4,5 hores per al tractament amb tPA i <6 hores per les emergents la teràpies endovasculars). Per tant, és necessari investigar noves teràpies que podrien ser utilitzades per tractar un gran nombre de pacients en una fase posterior de la malaltia per reparar el teixit danyat. Alguns enfocaments terapèutics apunten que per assolir aquest objectiu és necessari potenciar la remodelació vascular i la neurogènesi en el cervell isquèmic. L'objectiu d'aquesta tesi és l'estudi de la modulació de la metaloproteinasa de matriu-13 (MMP-13) en la neurorreparación i el d’investigar diverses MMPs com a biomarcadors que serveixin per monitoritzar la millora de la funció motora durant la teràpia neuro-rehabilitadora. Utilitzant un model d’isquèmia cerebral per oclusió de l’arteria cerebral mitja en ratolins, es va trobar que expressió de la MMP-13 està implicada en el dany i en mecanismes de reparació post-isquèmia. Després de la isquèmia-reperfusió, la deficiència en MMP-13 redueix la mida de l'infart, millora l’estatus funcional en la fase més aguda i protegeix de l’aparició de transformacions hemorràgiques, però interfereix negativament en la recuperació del teixit cortical mitjançant la reducció en la migració neuroblast en proliferació, en el remodelat vascular i en un microambient amb factors tròfics reduïts. Al mateix temps les cèl·lules endotelials progenitores amb un silenciament transitori de l’expressió de MMP-13 presenten una funció aberrant en assajos de tubulogènesis, in vitro. Com que la deficiència de MMP-13 protegia del dany cerebral en el model animal d’isquèmia al temps que participava en la recuperació del teixit en fases de reparació, aquesta tesi també estudia el perfil temporal dels nivells plasmàtics de MMP-3, MMP-12 i MMP-13 durant la teràpia neuro-rehabilitadora per investigar el seu paper com a potencials biomarcadors del teixit en recuperació. Els nostres resultats mostren que alts nivells de plasma MMP-13, així com MMP-12, estan fortament associats amb la severitat i extensió de la isquèmia, però no els de MMP-3. Curiosament, els pacients amb un millor status en la funció motora durant la rehabilitació presenten els nivells més elevats de MMP-3 i reduïts de MMP-12 / -13. També, els valors de MMP-3 estan estretament associats amb la millor recuperació motora després de l'accident cerebrovascular, el que indica el seu potencial com a biomarcador de la millora en la funció motora. Aquests resultats són importants per imaginar el futur ús d'un biomarcador per tal de poder ajustar, personalitzar i modular teràpies de neuro-rehabilitació d'acord a les necessitats dels pacients. En conclusió aquesta tesi mostra el paper de les MMPs en el dany i reparació de teixits després de l'ictus isquèmic i ressalta la importància de monitoritzar i modular aquestes proteases en favor de la recuperació dels pacients.