Papel del receptor huérfano GPR55 en la fisiopatología del cáncerimplicación en la proliferación e invasión de células tumorales

Resumen

GPR55 es un receptor huérfano acoplado a proteinas G que, según publicaciones recientes, podría ser activado por lisofosfatidilinositol y determinados cannabinoides. Aunque todavía se conoce poco sobre su función fisiológica, existen evidencias que indican que podría desempeñar un papel importante en la regu¬lación del metabolismo óseo o el control del dolor inflamatorio, por ejemplo. En esta Tesis hemos estudiado el papel de GPR55 en la fisiopatología del cáncer. Nuestros resultados muestran que GPR55 se expresa en tumores de distintos orígenes y que su expresión es significativamente más alta en tejidos transformados que en tejidos sanos. Dicha expresión se correlaciona además con una mayor agresividad tumoral y un peor pronóstico de los pacientes. Los estudios que hemos realizado demuestran que GPR55 proporciona a las células cancerígenas una serie de ventajas adaptativas que podrían explicar la mayor agresividad de los tumores que expresan niveles elevados de este receptor. Primero, hemos demostrado que GPR55 induce la proliferación de células tumorales a través de la activación de la cascada de señalización ERK, tanto en cultivos celulares como en modelos in vivo de cáncer. Esta activación promueve el crecimiento tumoral en modelos animales basados en xenotransplantes y en el modelo de carcinogénesis química en piel de ratón. Segundo, hemos observado que la expresión de GPR55 favorece otra serie de características estrechamente relacionadas con la progresión tumoral en general y la generación de metástasis en particular. Así, GPR55 favorece el crecimiento independiente de anclaje, la migración e invasión de células tumorales a través de la activación de proteínas Gq y la generación in vivo de metástasis pulmonares. Por último, hemos investigado si GPR55 está implicado en el efecto bifásico de los cannabinoides sobre la proliferación de células tumorales (estimulación a concentraciones bajas e inhibición a concentraciones altas). Nuestros resultados muestran que GPR55 participa en la respuesta pro-proliferativa que induce el THC a bajas concentraciones, y sugieren que dicha acción podría estar mediada por la interacción funcional entre GPR55 y el receptor clásico de cannabinoides CB1. En conjunto, estos resultados sugieren que GPR55 podría ser un nuevo marcador con valor pronóstico y una nueva diana terapéutica en oncología.