Estrés oxidativo y activación de proteinas quinasas en el desarrollo de hipertrofia ventricular derecha inducida por la exposición a hipoxia hipobárica intermitente crónica

Resumen

La exposición a gran altura (2,500 m) genera la disminución en la presión parcial de oxígeno (PaO2), lo cual reduce la biodisponibilidad de oxígeno generando la condición llamada hipoxia hipobárica. Existe un grupo numeroso de trabajadores sometidos a un particular tipo de exposición a gran altura llamada exposición a hipoxia hipobárica intermitente crónica (HIC), la cual consiste en sistemas de turnos de días de trabajos a gran altura (4-15 días) y luego descender la misma cantidad de días a nivel de mar, manteniendo este sistema por años. Una de las principales patologías que se presenta como consecuencia de la exposición a gran altura es la hipertensión pulmonar de altura (HPA), cuyo principal efecto es el desarrollo de hipertrofia ventricular derecha (HVD), la cual, a largo plazo puede generar insuficiencia cardiaca e incluso la muerte. Sin embargo, no existen estudios que determinen el desarrollo de HPA y su posterior HVD en sujetos jóvenes y tras un periodo relativamente corto bajo la condición de HIC. Además, se desconocen las vías moleculares que pudieran estar siendo alteradas y que contribuirían con el desarrollo de HVD bajo esta particular condición de hipoxia. Por lo tanto, el objetivo de esta tesis doctoral es: a) determinar el desarrollo de HPA y de HVD en seres humanos jóvenes tras estar expuestos a esta condición de HIC durante un periodo de 6 meses y b) evaluar, en un modelo animal con HVD inducida por HIC, los posibles cambios en la expresión de proteínas relacionadas con el estrés oxidativo, la actividad de proteínas quinasas y el factor de transcripción inducible por hipoxia-1α (HIF-1α). Los resultados de esta tesis doctoral muestran que, en individuos jóvenes sanos el desarrollo de HVD en respuesta a la exposición a HIC se inicia tras un periodo de exposición relativamente corto. El estudio en ratas con HVD inducida por la exposición a HIC muestra la activación de la proteína quinasa p38α MAPK, la sobreexpresión de LOX-1 y NADPH oxidasa-2 (Nox2 y p22phox), y la estabilización de HIF-1α, sin alteraciones en las proteínas quinasas AMPK y Akt, en tejido cardiaco. En conclusión, el desarrollo de HVD bajo la condición de HIC en individuos jóvenes sanos se inicia tras un periodo de exposición relativamente corto. La respuesta hipertrófica del ventrículo derecho en rata, bajo esta condición de hipoxia, parece estar mediada por vías moleculares relacionadas con el estrés oxidativo (LOX-1 y Nox2), la activación de la proteína p38 MAPK y la estabilización de HIF-1α. Estos hallazgos expanden el conocimiento general sobre los posibles mecanismos implicados en el desarrollo de HVD inducida por la exposición a HIC, abriendo nuevas vías de investigación y futuros blancos terapéuticos. Esta tesis doctoral incluye las publicaciones científicas correspondientes a tres estudios originales (uno en seres humanos y dos en rata Wistar). Adicionalmente, esta tesis cuenta con el respaldo de cuatro revisiones narrativas publicadas dentro del periodo doctoral.