Influencia de variantes genéticas en la respuesta ponderal a la cirugía bariátrica

Resumen

La cirugía bariátrica (CB) consigue efectos sustanciales y persistentes en la pérdida de peso en pacientes con obesidad mórbida (OM) y mejora el tratamiento de las comorbilidades asociadas a la obesidad. Existe una variabilidad interindividual en la respuesta ponderal tras CB, a corto plazo entre el 15 y el 35 % de los pacientes no alcanza su objetivo de pérdida de peso y a largo plazo entre el 10-80 % de los pacientes recuperan una parte significativa del peso perdido. En la fisiopatología de la obesidad y en la respuesta a la CB intervienen complejas interacciones entre factores biológicos y hormonales, ambientales, conductuales y genéticos que regulan el peso corporal. Los estudios de asociación genómica han identificado más de 300 polimorfismos implicados en el comportamiento alimentario y el gasto energético, asociados con Indice de Masa Corporal (IMC) y rasgos de adiposidad, pero en la intervención con CB los estudios son muy limitados. El objetivo primario de nuestro trabajo es identificar marcadores genéticos asociados con OM y marcadores genéticos asociados con la pérdida de peso y su mantenimiento a largo plazo, tras diferentes técnicas quirúrgicas de CB. Las variantes genéticas analizadas codifican para péptidos gastrointestinales, sus receptores o proteínas que intervienen en su expresión, implicadas en el control del apetito y metabolismo. Para ello se lleva a cabo un estudio retrospectivo unicéntrico basado en una base de datos prospectiva del Hospital Clínico San Carlos de Madrid (HCSC) que incluye 375 casos, pacientes con OM y 230 sujetos controles. El estudio caso-control analiza la asociación de 48 polimorfismos tipo SNP con el diagnóstico de OM. Se incluyen variantes de los genes GHSR, WFS1, BDNF, MC4R, GIPR, DPPIV, NPYR, CLOCK, GLP1R, TCF7L2, KCNJ11, FTO y PYY. En la cohorte de casos se analiza la asociación entre los SNPs y la respuesta ponderal a la CB (16 % técnicas restrictiva, 54,7 % mixtas y 29,3 % malabsortivas). El fin de seguimiento para la evolución ponderal y remisión de DM2 e HTA se establece en el año 6, periodo común a toda la muestra según fechas de inclusión (2009-2014). Las variables principales para evaluar la respuesta ponderal incluyen: Porcentaje de Pérdida de Peso (PPP) y Porcentaje de Sobrepeso Perdido (PSP), en nadir y a final de seguimiento; Porcentaje de peso recuperado respecto a la máxima pérdida de peso (PRP_mpp). El análisis de los SNP seleccionados se realiza por discriminación alélica mediante sondas Taqman®. El estudio de asociación de genotipos se realiza mediante el programa SNPstat, con comparaciones ajustadas por sexo, edad, IMC inicial, diagnóstico de DM2, HTA y tipo de cirugía. Con los resultados de asociación de cada variante individual con la respuesta a la CB se calcula una puntuación de riesgo-cohorte-fenotipo y se estudia la asociación con las variables de respuesta ponderal mediante un análisis de regresión logística o lineal, ajustando por las mismas covariables. El estudio de asociación se realiza en la muestra global y estratificando por tipo de cirugía y grado de hipoabsorción/malabsorción. El proyecto obtuvo la aprobación del Comité Ético de Investigación Clínica del HCSC (16/02/2009). El protocolo del estudio está registrado en ISRCTN (ID80961259). La pérdida ponderal tras CB fue significativa, el 83,8 % de la muestra presenta un PPP superior al 20 % a final de seguimiento. Las técnicas malabsortivas consiguen pérdidas de peso significativamente mayores durante todo el seguimiento; las técnicas restrictivas se asocian con una mayor recuperación ponderal según todas las definiciones y puntos de corte. Se han identificado 13 marcadores genéticos asociados con OM y 22 marcadores genéticos asociados con respuesta ponderal a la CB, independientemente del perfil de paciente precirugía y del tipo de técnica quirúrgica. La mayor asociación se observa en la cohorte de técnicas malabsortivas, en las variantes de genes relacionados con hormonas incretínicas.