Metabolomic profile of neuroendocrine tumors of gastrointestinal and pulmonary originPrognostic role and biological relevance

Resumen

La reprogramación del metabolismo permite a las células cancerosas de mantener viabilidad y proliferación incontrolada. Los metabolitos son los productos finales de esta adaptación, proporcionando información sobre la biología del cáncer. El estudio de los perfiles de metabolitos (metabolómica) constituye una herramienta prometedora para caracterizar el fenotipo tumoral e identificar nuevos biomarcadores de potencial utilidad clínica. Los tumores neuroendocrinos (TNE) son una familia heterogénea de tumores de incidencia creciente y manejo clínico complejo. Hasta la fecha, su perfil metabolómico no ha sido estudiado en profundidad. La hipótesis en la que se basa este trabajo es que los TNE presentan una huella metabolómica particular, y que su perfil de metabolitos permitirá la identificación de nuevos biomarcadores pronósticos y de las vías desreguladas implicadas en la biología tumoral. Mediante múltiples plataformas (electroforesis capilar, cromatografía líquida y cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas) se realizó un estudio no dirigido del perfil metabolómico en el plasma de 77 TNE extra-pancreáticos G1-2 avanzados (cohorte de estudio) y de 68 individuos sin cáncer (cohorte de control), pareados por edad, sexo e índice de masa corporal. La población del estudio incluyó a pacientes con TNE reclutados en el ensayo AXINET de fase II/III, prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT01744249). Los objetivos específicos de nuestro estudio fueron: i) identificar metabolitos plasmáticos con disponibilidad diferencial en los TNE; ii) identificar metabolitos asociados con la supervivencia libre de progresión (SLP) y/o la supervivencia global (SG) del paciente (biomarcadores pronósticos); y iii) analizar las vías moleculares desreguladas involucradas en la patogénesis de los TNE. La integración de los datos metabólicos adquiridos por diferentes plataformas analíticas identificó 155 metabolitos diferenciales en los TNE en comparación con individuos sin cáncer (p < 0,05). De estos 155 metabolitos, 34 se asociaron significativamente con la SLP (N = 16) y/o la SG (N = 27). 13 de estos metabolitos demostraron ser factores pronósticos independientes en el análisis multivariante: 5 se asociaron significativamente con la SLP y 11 con la SG. 3 de ellos mostraron un impacto significativo en SLP y SG. El análisis de agrupamiento no supervisado de estos 3 metabolitos estratificó a los pacientes en 3 grupos pronósticos: 1) Grupo de buen pronóstico (cluster 3), con tasas de SLP a 1 año del 71.1% y de SG a 5 años del 69.7%; 2) Grupo de pronóstico intermedio (cluster 1), con SLP a 1 año del 47.4% y de SG a 5 años del 32.5%, y 3) Grupo de mal pronóstico (cluster 2) SLP a 1 año del 15.4% y de SG a 5 años del 27.7%). El análisis multivariante confirmó que esta firma metabólica se asoció de manera independiente con SLP (p=0.012) y SG (p=0.007). El análisis de enriquecimiento de metabolitos y el análisis de las vías metabólicas de la firma de 13 metabolitos identificaron el metabolismo de metionina, porfirina y triptófano como las tres vías desreguladas más relevantes asociadas con el pronóstico de los TNE. Este es el estudio metabolómico más completo realizado hasta la fecha en TNE. Los resultados de nuestro estudio demuestran que los TNE tienen un perfil metabolómico específico que proporciona información nueva sobre la biología de la enfermedad con una posible aplicación clínica. De hecho, hemos identificado una firma metabolómica que mejora la estratificación pronóstica de los pacientes, que puede ayudar a la toma de decisiones clínicas. Además, las vías metabólicas desreguladas que hemos descrito identifican vulnerabilidades tumorales que pueden fomentar el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para estos pacientes. No obstante, se necesitan más estudios prospectivos para confirmar nue+ìstros hallazgos y validar estos resultados alentadores.