Molecular mechanisms involved in the mode of action of allergoid-mannan conjugates and anti-ige treatments in human dendritic cells

Resumen

La alergia se define como una reacción exagerada a sustancias externas (alérgenos) mediada por el sistema inmune. Las enfermedades alérgicas constituyen un problema muy importante de salud con una gran carga socioeconómica, disminuyendo la calidad de vida de los pacientes. Actualmente, la inmunoterapia específica de alérgeno (AIT) es el único tratamiento con capacidad potencial para modificar el curso de las enfermedades alérgicas a largo plazo, y junto a los biológicos como los anticuerpos monoclonales (mAbs), representan las terapias más efectivas para los pacientes en los que la medicación convencional no es suficiente para el control de los síntomas. Sin embargo, estos tratamientos aún presentan limitaciones en cuanto a eficacia, seguridad, larga duración o alto coste, por lo que hay una necesidad urgente de desarrollar tratamientos más efectivos y seguros. Las DCs son células presentadoras de antígeno profesionales que contribuyen tanto a la patofisiología de la alergia como a la inducción de tolerancia frente a alérgenos. El objetivo global de esta Tesis Doctoral es dilucidar los mecanismos moleculares mediante los cuales nuevas vacunas para AIT (alergoides conjugados a manano) y biológicos anti-IgE (omalizumab y ligelizumab) pueden influenciar la función de las DCs y su capacidad para generar células Treg funcionales y así mejorar nuestro conocimiento acerca de los mecanismos implicados en la generación de tolerancia a alérgenos. En este trabajo hemos demostrado que el aluminio inhibe las propiedades tolerogénicas inducidas por alergoides conjugados a manano (PM) en DCs humanas mediante la inhibición de la activación de mTOR y la reprogramación metabólica en DCs activadas con PM, disminuyendo así su capacidad para inducir células Treg funcionales. Además, hemos demostrado que la diferenciación de monocitos de donantes no atópicos o alérgicos hacia DCs en presencia de PM da lugar a DCs tolerogénicas estables (mannan-tolDCs) que inducen un mayor número de células Treg en comparación con DCs convencionales. Dichas mannan-tolDCs presentan un cambio en el metabolismo de glucosa y en las marcas epigenéticas en comparación con DCs diferenciadas en ausencia de la vacuna de AIT. Del mismo modo, los alergoides conjugados a manano inducen la generación de macrófagos (MØ) humanos productores de IL-10 con fenotipos reguladores, capaces de inducir y expandir células Treg específicas de alérgeno. Por otro lado, hemos demostrado que omalizumab, un mAb anti-IgE, retira la IgE unida a la membrana de DCs plasmacitoides (pDCs), reduciendo la producción de TNF-¿ y restaurando la expresión de IDO, IFN-¿, y su capacidad para generar células Treg tras el entrecruzamiento del receptor de alta afinidad Fc¿RI mediado por IgE y la activación con ligando de TLR9 (TLR9-L). En resumen, en esta Tesis Doctoral descubrimos nuevos mecanismos moleculares mediante los cuales la AIT y los mAbs anti-IgE inmunomodulan DCs humanas y su capacidad de generar células Treg funcionales. Hemos demostrado que el aluminio inhibe las propiedades tolerogénicas inducidas por PM. Hemos mostrado por primera vez que alergoides conjugados a manano alteran la diferenciación de monocitos de individuos no atópicos o alérgicos hacia DCs y MØ tolerogénicos estables. Además, hemos dilucidado un nuevo mecanismo molecular que puede ayudar a explicar cómo el tratamiento con omalizumab induce un aumento de células Treg en niños asmáticos. Los datos presentados en esta Tesis Doctoral muestran nuevos mecanismos mediante los cuales alergoides conjugados a manano inducen tolerancia a alérgenos y podrían contribuir a mejorar los tratamientos actuales de AIT. Además, nuestros datos acerca del mecanismo de mAbs anti-IgE contribuyen a mejorar el conocimiento del modo de acción de omalizumab y podrían ayudar a identificar nuevos biomarcadores potenciales para monitorizar los tratamientos anti-IgE.