Albumin-based nanocarriers for cancer therapy

Resumen

El cáncer es uno de los principales problemas de salud en todo el mundo y la busqueda de terapias con mejor eficacia y menores efectos secundarios es un reto prioritario para la sociedad. En este sentido, en los últimos años, los nanovehiculos han mostrado excelentes propiedades para la administración de varios agentes terapéuticos (tanto quimioterapéuticos como ácidos nucleicos) en la terapia del cáncer. Estos sistemas ofrecen varias ventajas, como son una administración mejorada del fármaco, acumulación dirigida debido al efecto de permeabilidad y retención (EPR), liberación controlada, mejora de la vida media de la circulación, biodistribución y eficacia de las cargas encapsuladas y flexibilidad en las vías de administración. Esta tesis se centra en el uso de nanovehiculos a base de albúmina para la terapia del cáncer. La albúmina es una proteína versátil y proporciona biocompatibilidad, especificidad tumoral, la posibilidad de modificación de la superficie y reduce la toxicidad. Algunos de los nanopovehiculos de albúmina ampliamente investigados incluyen polyplexes, nanoconjugados y nanopartículas. A pesar de su amplio potencial en oncología, aún deben realizarse muchos estudios en términos de estudios de seguridad y mejora de la orientación tumoral. En este sentido merece la pena recordar que el potencial de los nanovehiculos de albúmina ya se refleja en una formulación aprobada por la FDA y la EMA, el Abraxane, utilizado para el cáncer de mama metastásico. Por tanto, es de esperar que futuros desarrollos basados en estos sistemas tengan un gran impacto en las terapias contra el cáncer. En la primera parte de la tesis se ha abordado la formulación de nanopartículas de albúmina con diversos conectores. El sistema óptimo, basado en el conector SPDP, se utilizó para la preparación de nanopartículas de albúmina (ABN) con diversos quimioterapéuticos como Doxorrubicina, SN38 y Volasertib. Posteriormente, se estudiaron las propiedades fisicoquímicas de las nanopartículas y se analizó su eficacia en varias líneas celulares, como son MCF-7, MDA-MB-231, HeLa y MCF-10A. Además, se evaluó el papel de las nanopartículas en la superación de barreras biológicas, así como su internalización y eficacia en modelos de cáncer en cultivos 3D (esferoides). Finalmente, se estudiaron los efectos inmunomoduladores de varias nanopartículas basadas en albúmina. La segunda parte de la tesis aborda la preparación de polyplexes a base de albúmina con los polímeros a base de PEI y PEG. El uso de estos sistemas para el transporte de ácidos nucleicos se evaluó primero utilizando como modelo el plásmido de proteína fluorescente verde (GFP). A continuación, se utilizó el sistema optimizado para vehiculizar un plásmido para la realización de edición génica basado en CRISPR dirigido al gen p53 mutante en la línea celular de cáncer de páncreas PANC-1. En general, los resultados obtenidos en esta tesis destacan el enorme potencial de los nanovehiculos a base de albúmina para la terapia del cáncer.