Secuenciación masiva de exoma en Esclerosis Múltiple familiar

Resumen

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad compleja caracterizada por la influencia de factores genéticos, ambientales y epigenéticos. El desarrollo en el campo de la genética ha permitido la identificación de genes y variantes genéticas relacionados con el riesgo de desarrollar la enfermedad. Gracias, principalmente, a los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) se han identificado genes de riesgo que codifican en su mayor parte proteínas relacionadas con vías de señalización del sistema inmune. Actualmente, debido a los sesgos que presentan los GWAS, la secuenciación completa de exoma (WES) es una de las estrategias más empleadas para la búsqueda de variantes genéticas involucradas en la EM. La WES permite la detección de polimorfismos de un solo nucleótido comunes en la población general, pero también es capaz de detectar variantes raras que pueden presentar un mayor efecto en el fenotipo. Los pacientes con EM, del mismo modo que sucede con otras enfermedades autoinmunes (AID), tienden a agruparse en familias. Por ello, el estudio de estas familias con varios miembros afectos por la EM posee especial importancia para profundizar en el conocimiento de los factores genéticos involucrados en la enfermedad. El objetivo de este estudio fue llevar a cabo la secuenciación completa de exoma en familias que presentaran al menos dos miembros afectos por la EM y analizar los genes relacionados con vías de señalización pertenecientes a la inmunidad innata. Para el desarrollo de estos objetivos se incluyeron 23 familias con al menos dos miembros afectos de EM correspondientes a la misma o distinta generación. En primer lugar, se desarrolló un protocolo para la recopilación de los datos demográficos y clínicos de cada uno de los participantes. De igual modo, se tuvo en cuenta la presencia de otras enfermedades autoinmunes distintas de la EM dentro de cada familia. Así, los participantes del estudio se clasificaron en tres grupos: pacientes con EM, casos con otras AID distintas de la EM e individuos no afectos. En segundo lugar, se realizó la secuenciación completa de exoma a todos los participantes del estudio y se llevó a cabo el desarrollo de un flujo bioinformático para el estudio de genes involucrados en las vías de señalización de la vitamina D, del factor de necrosis tumoral y del inflamasoma. Se estudiaron en total 144 genes y se identificaron variantes genéticas de posible interés mediante diferentes estrategias de búsqueda de potenciales variantes. El desarrollo de este trabajo permitió la identificación de variantes genéticas y genes involucrados en las tres vías de señalización estudiadas y que presentaban una potencial relación con la EM. Asimismo, se observaron varias alteraciones genéticas en distintos puntos de una misma vía de señalización, lo que podría señalar la importancia de la presencia de varios factores para el desarrollo de la enfermedad. Para conocer los factores que pueden afectar al desarrollo de la EM hay que tener en cuenta que algunas de las variantes identificadas pueden guardar relación únicamente con la EM familiar y no así con la EM esporádica. Asimismo, debido a la presencia de otras enfermedades autoinmunes en las familias estudiadas y a la relación observada con algunas de las variantes identificadas, es importante tener en consideración que estas enfermedades podrían tener una base genética común. A partir de los resultados obtenidos y tras contrastar los mismos con la literatura, la secuenciación completa de exoma ha permitido la identificación de nuevas variantes genéticas con potencial para estar relacionadas con la EM y que permiten profundizar en el conocimiento de la enfermedad. Estos hallazgos permiten señalar la importancia de genes involucrados en vías de señalización del sistema inmune innato en el desarrollo de la EM.