Papel de los inflamasomas en la enfermedad arterial periférica

Resumen

La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta a la pared vascular [Hansson GK (2006)]. La inflamación es uno de los principales contribuidores al inicio del proceso aterogénico a través de los efectos adversos que genera en el metabolismo lipoproteico y en el funcionamiento del endotelio vascular. Implicado en el inicio del proceso aterogénico se encuentra también el sistema inmune, desencadenando la disfunción endotelial. Estudios recientes han esclarecido el papel de los inflamasomas en la etiopatogenia de la aterosclerosis [Martinon F (2009)] [Duewell P (2010)] [Rajamäki K (2010)]. Los inflamasomas son los responsables del procesamiento de la interleucina-1β (IL-1β) a su forma madura y activa, así como de su posterior secreción, provocando de esa manera la activación de la caspasa-1, [Martinon F (2009)] la cual tiene un efecto proaterogénico en la enfermedad vascular. Los inflamasomas pertenecen a una gran familia de receptores intracitoplasmáticos, los receptores NOD-like (NLRs) los cuales tienen un papel fundamental en la inmunidad innata [Martinon F (2007)]. Fruto de nuestros trabajos de investigación, hemos demostrado que estímulos solubles presentes en el plasma de pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) son capaces de estimular directamente señales intracelulares en el endotelio vascular capaces de provocar una respuesta celular [Bleda S (2014)]. El plasma de pacientes con EAP contiene estímulos de estrés inflamatorio capaces de activar la expresión del inflamasoma NLRP1 en células endoteliales de aorta humana (HAECs). Además, se ha demostrado que la expresión en las células endoteliales del inflamasoma NLRP1 está relacionada con el grado de disfunción endotelial que estos pacientes con EAP presentan [Bleda S (2014)]. Por otro lado, hemos comprobado que el perfil lipídico de los pacientes con EAP, más en concreto el nivel de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y triglicéridos (TG), pueden actuar como factor desencadenante de la expresión del inflamasoma NLRP1 en las HAECs. [Bleda S (2016)], lo que sugiere un probable vínculo de unión entre la vía VLDL-colesterol-TG y la expresión del inflamasoma NLRP1 en dichas células. A su vez, hemos encontrado como la expresión del inflamasoma NLRP1 en las células endoteliales se puede modificar en función de los diversos fármacos que reciban los pacientes con EAP. Aquellos en tratamiento con simvastatina presentan una mayor expresión del inflamasoma NLRP1 en la célula endotelial, siendo esta sobreexpresión más marcada en aquellos pacientes con un estadio más severo de la enfermedad [Bleda S, de Haro J (2016)]. Añadir además que, a diferencia de lo que ocurre con la simvastatina, el tratamiento con aspirina, es capaz de atenuar la expresión del inflamasoma NLRP1 en la célula endotelial [Bleda S (2015]. La evidencia científica acumulada indica de manera contundente, que la inflamación es un factor de riesgo esencial tanto para el inicio como para la progresión de la aterosclerosis y apoya diferentes mecanismos plausibles a través de los cuales, esta inflamación es aterogénica y produce eventos ateroscleróticos [Signorelli SS (2012[Libby P (2002)] [Shishehbor MH (2004)]. En la presente tesis nos planteamos como objetivo profundizar aún más en el conocimiento del papel de los inflamasomas sobre el desarrollo de la EAP como manifestación del proceso aterosclerótico, así como la influencia de diferentes terapias farmacológicas en la expresión de los mismos. Para ello, se está llevando a cabo un estudio en voluntarios sanos, en los que se analizará el efecto que la toma de dosis bajas de ácido acetil salicílico (AAS) tiene sobre la expresión del inflamasoma NLRP1 en las HAECS. El objetivo es incrementar el conocimiento de la acción paracrina que la plaqueta puede tener sobre el mecanismo de acción del inflamasoma NLRP1 en el desarrollo de la aterosclerosis. También se procederá a la realización de un estudio randomizado, abierto, cruzado donde analizaremos en voluntarios sanos la expresión del inflamasoma NLRP1 en la célula endotelial tras exposición a dos periodos de inhibición plaquetaria conseguida mediante aspirina y clopidogrel, para ver el efecto de ambos fármacos sobre la expresión del inflamasoma. A su vez, se analizará el efecto producido por el tratamiento con dosis bajas de AAS en la expresión del NLRP1 en células endoteliales expuestas a plasma de pacientes con EAP, comprarándolas con el efecto producido en dichas células cuando se exponen a plasma de pacientes con EAP sin tratamiento antiagregante y a plasma de sujetos sanos. La hipótesis y desarrollo de la presente tesis se encuentra publicada en los siguientes artículos: 1. Bleda S, de Haro J, Varela C, Esparza L, Ferruelo A, Acin F. (2014). NLRP1 inflammasome, and not NLRP3, is the key in the shift to proinflammatory state on endothelial cells in peripheral arterial disease. Int J Cardiol.172:e282-4. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.12.201. PMID: 24439873. 2. Bleda S, De Haro J, Varela C, Ferruelo A, Acin F. (2015). Aspirin therapy inhibits NLRP1 (nucleotide-binding domain-like receptor protein 1) inflammasome gene expression in patients with peripheral artery disease. J Vasc Surg.61(4):1103-4. doi: 10.1016/j.jvs.2014.12.056. PMID: 25814374. 3. Bleda S, de Haro J, Varela C, Ferruelo A, Acin F. (2016). Elevated levels of triglycerides and vldl-cholesterol provoke activation of nlrp1 inflammasome in endothelial cells. Int J Cardiol. 220:52-5. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.06.193. PMID: 27372042. 4. Bleda S, de Haro J, Lopez de Maturana I, Varela C, Ferruelo A, Acin F. (2016). Effect of Simvastatin Treatment on "In Vitro" NLRP1 Inflammasome Expression in Peripheral Arterial Disease. Ann Vasc Surg. 36:260-264. doi: 10.1016/j.avsg.2016.05.090. PMID: 27423725. 5. De Haro J, Bleda S, Laime IV, Carballido B, Uyaguari J, Acin F. (2019). Aspirin-Dependent Platelet Inflammatory Inhibition in Healthy Subjects Decreases NLRP-1 Inflammasome. Ann Vasc Surg. 59:244-247. doi: 10.1016/j.avsg.2019.02.008. 6. Bleda S, De Haro J, Sánchez I, Laime I, Acín F (2020). Efecto del clopidogrel vs. aspirina en la función de la expresión del inflamasoma proaterosclerótico NLRP1 en las células endoteliales. Estudio ECLOAS. Clin Investig Arterioscler. 2020;32(5):193-199.