Estudio de la resistencia a quimioterapia en células con características de cancer stem cells (CSC) derivadas de cáncer no microcítico de pulmón (CNMP)

Resumen

El cáncer de pulmón es uno de los cánceres con mayor mortalidad, y en concreto el cáncer no microcítico de pulmón (CNMP) comprende más del 80% de los casos. Actualmente, los compuestos más utilizados en quimioterapia para este tipo de cáncer, son los compuestos derivados del platino, entre ellos el Cisplatino o CDDP. Sin embargo, la adquisición de resistencia a estos compuestos limita en gran medida la eficacia de los tratamientos, ya que en muchos casos no consiguen eliminar definitivamente el tumor y un porcentaje bastante alto de pacientes acaban desarrollando recidivas. Recientemente, la teoría de las células iniciadoras tumorales o cancer stem cells (CSC) nos ha permitido tomar una nueva perspectiva en el tratamiento contra el cáncer. Según esta teoría, la formación de un tumor se llevaría a cabo por la proliferación y diferenciación de una pequeña población de células ¿madre¿, que serían resistentes a los tratamientos utilizados actualmente en clínica, y, por tanto, responsables de las recidivas. En este trabajo hemos generado células resistentes a CDDP y hemos aislado células CSC a partir de líneas celulares de CNMP, para estudiar la relación existente entre ambas poblaciones celulares. Nuestros resultados muestran que el tratamiento con una única dosis de CDDP genera células con una resistencia estable al fármaco. Por otro lado, células cultivadas en un medio selectivo y en condiciones de baja adherencia, presentan comportamientos de células iniciadoras tumorales o CSC. Además, estas células son más resistentes a CDDP y poseen un fenotipo más invasivo que las células de partida. Tanto las células CSC como las células resistentes presentan cambios de expresión de genes relacionados con invasión celular y angiogénesis, mientras que la expresión de determinados marcadores descritos previamente para las células CSC, parece estar más relacionada con la adquisición de resistencia a CDDP. Los ensayos in vivo demuestran que existe una relación entre la proporción de células CSC, la agresividad del tumor, y el aumento de la capacidad metastásica de las células tumorales. De hecho, los datos sugieren que las células CSC no son más tumorogénicas, sino que aumentan la tumorogenicidad de otras células cuando están en la proporción adecuada. Sin embargo, las células resistentes parecen tener mayor afinidad por metastatizar en hueso. Nuestros resultados concuerdan con otros estudios realizados con células CSC de CNMP aisladas por otros métodos, y sugieren que la adquisición de resistencia y el fenotipo CSC son cualidades independientes pero que están relacionadas entre sí dentro del proceso de invasión celular y metástasis. Posteriormente se ha estudiado la resistencia a CDDP y Erlotinib (Tarceva®) de células aisladas a partir de muestras quirúrgicas de pacientes con CNMP. Los resultados obtenidos indican una posible correlación entre la sensibilidad a CDDP y la presencia de células CSC, y también han permitido identificar varios posibles marcadores de resistencia a Erlotinib.