Nuevas estrategias de mejora de la migración de los cardiomesoangioblastos. Papel de las citoquinas, moléculas de adhesión y ultrasonidos pulsados de baja intensidad

Resumen

RESUMEN La terapia celular es una aproximación prometedora para el tratamiento de múltiples enfermedades, incluyendo el daño cardiaco. Los cardiomesoangioblastos (CMAs), procedentes de ratón y de humano, son células precursoras de origen mesenquimal, residentes en el corazón, capaces de diferenciarse a cardiomiocitos y restaurar una parte significativa del miocardio tras un infarto. Sin embargo, queda por resolver la baja eficiencia del suministro celular a la región dañada. Para incrementar la eficiencia de estos protocolos de suministro de células sería necesario potenciar la migración de las células y su mantenimiento en el corazón. Con este objetivo, en este trabajo se han desarrollado dos estrategias: I) investigar el papel de las citoquinas y moléculas de adhesión en la migración de los CMAs in vitro e in vivo; y II) estudiar el papel de los ultrasonidos pulsados de baja intensidad (LIPUS), fuerzas mecánicas no invasivas, en la migración, diferenciación y mantenimiento de los CMAs en el corazón tras un infarto. La expresión de L¿selectina junto con el pretratamiento de los CMAs con Sdf¿1 aumenta la capacidad de migración y el homing de los CMAs a la zona dañada del miocardio, y mejora la función cardiaca. Por otra parte, la estimulación de los CMAs con LIPUS provoca una serie de modificaciones celulares beneficiosas, incluyendo un aumento de la maleabilidad y de la migración celular. Asimismo, la estimulación con LIPUS está relacionada con la presencia de células binucleadas e inducen la diferenciación de los CMAs a linaje cardiaco, mostrando unos efectos comparables a los del tratamiento de los CMAs con 5¿azacitidina. Además, los LIPUS promueven que los CMAs migren de un modo más eficiente al corazón tras producirse un daño cardiaco. La estimulación de los CMAs con LIPUS activa la ruta de señalización de las BMP¿pSmad, lo que conlleva un aumento de la cadena ligera de la miosina 2, de ß1¿ integrina y de RhoA, mostrando un papel potencialmente importante en la reorganización del citoesqueleto. Esta tesis pone de manifiesto la necesidad de aumentar la migración de los CMAs a la zona dañada del corazón y propone la combinación de citoquinas y moléculas de adhesión así como la estimulación de los CMAs con LIPUS como nuevas estrategias para mejorar el desarrollo de protocolos en el ámbito de la terapia celular cardiaca.