Role of Chaperone-Mediated Autophagy and Histone Deacetylases in Glioblastoma and Brain Aging-A focus on Stem Cell Maintenance

Résumé

En un primer momento, los procesos de envejecimiento y cáncer podrían parecer opuestos. Sin embargo, el hecho de que compartan tanto la acumulación del daño celular como origen común, como un sello molecular similar, hace que se conviertan en dos manifestaciones distintas de los mismos procesos subyacentes. Entre estas alteraciones moleculares se encuentra la desregulación del conjunto de células madre. En esta tesis doctoral, demostramos que la autofagia mediada por chaperonas promueve la capacidad tumorigénica de las células madre del glioma, regulando vías proteómicas y transcriptómicas asociadas a la proliferación, auto-renovación, metabolismo, respuesta inmune e interacciones con la matriz extracelular. Por otro lado, revelamos el enriquecimiento de la expresión de HDAC6 en la subpoblación de células madre del glioma, e identificamos un nuevo inhibidor de HDAC6 con gran selectividad de diana y efecto citotóxico en células madre de glioma, incluso más potente que la de otros inhibidores de deacetilasas de histonas actualmente disponibles. Además, ampliamos el estudio de las deacetilasas de histonas al contexto del envejecimiento cerebral, mostrando evidencias preliminares que indican el aumento en la expresión de las deacetilasas de histonas en varias regiones del cerebro, como es el caso del hipocampo, con el envejecimiento, correlacionando a su vez con el envejecimiento microglial.