Contribution of TNF-á to Obesity-Associated Insulin Resistance

Resumen

Entre las complicaciones asociadas a la Obesidad, tiene una especial relevancia el desarrollo de resistencia a la insulina, siendo el primer eslabon de una amplia patologia conocida como diabetes tipo 2. La Obesidad se considera como un estado cronico de inflamacion de baja intensidad, como indican los niveles circulantes elevados de moleculas proinflamatorias. Se ha propuesto al TNF-�¿ como el nexo de union entre adiposidad y desarrollo de resistencia a insulina ya que la mayoria de los pacientes con diabetes tipo 2 son obesos y tienen aumentada la expresion de TNF-�¿ en sus adipocitos, y los animales obesos deleccionados para la funcion del TNF-�¿ o su receptor no desarrollan resistencia a insulina. Las citocinas proinflamatorias producidas por los adipocitos y/o macrofagos activan quinasas de estres, proinflamatorias y factores de transcripcion que actuan sobre los tejidos perifericos (entre ellos el musculo, asi como el propio tejido adiposo) produciendo resistencia a la accion de la insulina, que es un defecto en la senalizacion a varios niveles. En concreto, el TNF-�¿ activa la quinasa p38MAPK que fosforila en residuos de serina a los IRSs, bloqueando su fosforilacion en tirosina en respuesta a la insulina, tanto en adipocitos marrones como en miocitos. Muy recientemente hemos observado que la fosfatasa PTP1B tambien esta implicada en la resistencia a insulina por TNF-�¿ en ambos modelos. En la Clinica se esta utilizando actualmente el tratamiento con tiazolidindionas en pacientes con diabetes tipo 2. Otros agonistas de receptores nucleares empiezan a aparecer en la bibliografia como potenciales sensibilizadores a accion de la insulina, entre ellos el LXR, que puede antagonizar la senalizacion proinflamatoria tanto en los propios adipocitos como en el musculo