Efecto de la angiotensina ii en la expresión y función del receptor lrp1

Resumen

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en los países industrializados. Los tres factores de riesgo modificables más importantes son: la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia y el tabaquismo. En España, un 35% de la población adulta prese3nta hipertensión arterial, aumentando significativamente este valor en personas mayores de 60 años. Además, aproximadamente la mitad de la población, presenta niveles de colesterol superiores a 200mg/dl. Epidemiológicamente, la asociación entre la hipercolesterolemia y la hipertensión arterial es frecuente. La hipertensión arterial y la hipercolesterolemia están directamente relacionadas con la aterosclerosis. El nexo de unión de la hipertensión arterial con la aterosclerosis es el sistema renina angiotensina. Este sistema participa en la progresión de la enfermedad vascular a través de sus efectos hemodinámicos y sobre el endotelio vascular. La angiotensina II, principal péptido activo de este sistema, a parte de un potente vasoconstrictor, también produce efectos celulares implicados en la aterosclerosis. Favorece la proliferación y/o hipertrofia celular en la placa y parece contribuir al depósito lipídico, dos de los eventos principales en la progresión de la placa aterosclerótica. La hipertensión arterial y la hipercolesterolemia son factores de riesgo que también se asocian a enfermedades hepáticas como la esteatosis y la fibrosis. La esteatosis hepática se presenta en un 20-30% de la población, sobretodo en personas con resistencia a la insulina y con obesidad. La evolución de esta enfermedad puede desencadenar en una esteatohepatitis, proceso inflamatorio donde la AngII también juega un papel importante. Los receptores lipoprotéicos son receptores clave en el metabolismo lipídico. Además, cada vez toma mayor importancia el papel de estos receptores en la interacción dinámica con el medio extracelular modulando la señalización intracelular que controla procesos mecánicos, metabólicos e inflamatorios. El LRP1 es un receptor lipoprotéico de la familia del receptor de las LDL que se expresa tanto en pared vascular como en hígado y que actúa como receptor mediador de la captación de diversos ligandos involucrados en el metabolismo lipídico y en procesos de fibrinolisis y trombosis. Además, se ha demostrado que está implicado en la captación de LDL modificadas por agregación en células musculares lisas de la pared arterial, favoreciendo la formación de células espumosas y contribuyendo la formación de la placa aterosclerótica. Debido a la gran prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular como la hipertensión arterial y la hipercolesterolemia y la evidente relación con la aterosclerosis y las enfermedades hepáticas como la esteatosis, nos planteamos si podría haber una relación patofisiológica a nivel celular que regulara su frecuencia de presentación. En concreto, y como continuación a estudios previos realizados en este grupo, nuestra hipótesis a desarrollar en esta tesis fue que el LRP1 podría ser uno de los factores de regulación e interconexión entre dislipemia e hipertensión que contribuyen a la progresión de la aterosclerosis y de las enfermedades hepáticas que se producen en los pacientes expuestos a ambos factores de riesgo. Los resultados obtenidos en esta tesis permiten concluir que la AngII, a través de su unión a AT1, aumenta la expresión de LRP1 y de proteína, tanto a nivel de pared arterial como a nivel hepático. Estos efectos podrían ser producidos tanto por la AngII como por la HTA que produce. En la pared arterial, este aumento de expresión de LRP1, se traduce en un aumento de captación lipídica que favorece el progreso y la ruptura de la placa ateroisclerótica. A nivel hepático, no supone un aumento de captación lipídica, sin embargo, debido a los diferentes ligandos que se unen a este receptor, podría estar implicado en la captación de ligandos relacionados con la fibrosis hepoática y favoreciendo el proceso fibrótico.