Contribución de la inflamación del aloinjerto renal a la inflamación sistémica

Resumen

El trasplante renal ha permitido mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con enfermedad renal crónica ya que disminuye la mortalidad respecto a los pacientes en diálisis. A pesar de esto, la enfermedad cardiovascular constituye la primera causa de fallecimiento del paciente después del trasplante renal y está asociada a la presencia de inflamación sistémica (niveles elevados de proteína C reactiva o de la interleucina 6 en sangre). Nuestra hipótesis sostiene que la inflamación a nivel del aloinjerto renal contribuye a la inflamación sistémica. Se han incluido 236 pacientes portadores de un trasplante renal a los que se ha realizado una biopsia del injerto, ya sea de seguimiento o indicación por causa, en el Hospital Universitario Vall de Hebrón, entre julio de 2015 y abril de 2019. De esta cohorte de pacientes se ha obtenido una muestra de sangre periférica para la medición de un panel de 20 citocinas. Además, en un subgrupo de 94 pacientes se ha realizado un estudio de expresión génica mediante microarrays, tanto en el tejido renal como en células mononucleares periféricas, con el objetivo de caracterizar la expresión de genes relacionados con el rechazo inmunológico. Para ello hemos comparado los perfiles de expresión génica obtenidos en los pacientes trasplantados con hallazgos de rechazo (incluye rechazo celular y rechazo humoral), cambios borderline, fibrosis intersticial y atrofia tubular (IFTA) e histología normal en biopsias del injerto renal. Los pacientes con diagnóstico histológico de rechazo presentan un aumento de la inflamación sistémica, ya sea medido con el panel de 20 citocinas o con la proteína C reactiva. Además, el método estadístico de construcción de un árbol de clasificación (CART), nos ha permitido determinar que es posible clasificar a los pacientes según su estado de inflamación sistémica utilizando únicamente los niveles plasmáticos de tres citocinas: MIP-1alpha, IL-13 e IL-4. Mediante el estudio de expresión de genes relacionados con el rechazo inmunológico en el subgrupo de 94 pacientes hemos observado que la expresión de dichos genes se encuentran aumentados en aquellos pacientes con diagnóstico de rechazo respecto a los pacientes con histología normal. Además, aunque en menor medida, también se encontraron incrementados los niveles de expresión de genes de rechazo en pacientes con diagnóstico de cambios Borderline, tanto en biopsias por seguimiento como por causa, y en los pacientes con diagnóstico IFTA en biopsias por causa. Estos datos se confirmaron y validaron con los resultados obtenidos previamente en tres cohortes externas e independientes. En sangre periférica se observó que la expresión diferencial de genes relacionados con el rechazo es menor que en tejido. Encontramos una expresión diferencial de genes entre las biopsias con diagnóstico de rechazo versus a las biopsias con diagnóstico normal, pero estos datos no se confirmaron con los resultados obtenidos en las tres cohortes de validación. En conclusión, nuestros datos confirman que existe una relación entre la inflamación tisular y la inflamación sistémica evaluada mediante un panel de 20 citocinas. Los pacientes con cambios borderline en biopsia por causa o de seguimiento, así como, los pacientes con IFTA en biopsia por causa presentan un incremento variable de la expresión de genes de rechazo. En cambio, no existe un aumento de la expresión de genes de rechazo en las biopsias de seguimiento con diagnóstico histológico de IFTA. Los cambios en la expresión génica observados a nivel del aloinjerto, no se reflejan en las células mononucleares periféricas.