Cmv-specific cellular immunity as a tool to predict the risk of cmv infectlon ano gui.Pe preventive therapy dec[sion-making in kjdney transplantation

Resumen

Introducción: El citomegalovirus (CMV) es un herpes virus que ha evolucionado conjuntamente con su huésped, estableciendo una infección persistente/latente. La mayoría de la población mundial está infectada con CMV, pero normalmente se trata de una infección asintomática en individuos inmunocompetentes, pero causa importantes complicaciones en sujetos inmunosuprimidos. En el contexto del trasplante de riñón, la infección por CMV sigue siendo una de las principales complicaciones después del trasplante renal, afectando negativamente tanto la supervivencia del Injerto como la del paciente. La evaluación actual del riesgo de desarrollar infección por CMV después del trasplante se basa exclusivamente en la detección de los anticuerpos IgG CMV-específicos que circulan en el suero del donante y del receptor (D/R), considerando a los pacientes D+/R- como de alto riesgo de infección. Es importante destacar que aunque los pacientes D+/R+ se consideran de riesgo intermedio, el vin:is puede reactivarse después del trasplante y provocar graves complicaciones en el 30-40% de estos pacientes. A pesar de la implementación de estrategias preventivas contra el CMV, como serían la monitorización periódica de la replicación viral en sangre periférica ("preemptive") o el uso de la terapia anti-viral (profilaxis) que han mejorado significativamente el manejo de la infección por CMV posttrasplante renal, un número importante de pacientes trasplantados renales acabaran desarrollando de manera impredecible infección por CMV. Por todo ello, ha surgido un gran interés dentro de la comunidad de trasplante de órgano sólido en la investigación de nuevos biomarcadores para mejorar la actual estratificación de riego de infección por CMV. La infección por CMV activa múltiples respuestas inmunes, tanto innatas como adaptativas, aunque se ha demostrado que la inmunidad celular, particularmente las células T memoria/efectoras, es crucial para controlar la replicación viral. Existen diversos lmmuno-ensayos, como por ejemplo el "Enzyme-linked lmmunosorbent spot {ELISPOT), para medir la respuesta celular específica (CMI) del virus, básicamente basados en la detección de IFN-g después de la estimulación celular con antígenos o péptidos del virus. A pesar que los pacientes serológicamente positivos para el virus se los considera de riesgo intermedio, un número relevante de estos pacientes puede mostrar una respuesta celular negativa contra el virus, particularmente contra el "immediate-early 1 antigen" (IE-1) y se ha demostrado previamente que estos pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar infección por CMV post-trasplante. Objetivos: El trabajo que comprende esta tests doctoral se ha centrado fundamentalmente en 1) evaluar el impacto de las terapias de inducción en la infección por CMV comparando pacientes R+ y D+R- y también evaluando la cinética CMI específica de CMV, planteando la hipótesis que la inducción con Timoglobulina {depleción de célula T) tiene un mayor impacto en la infección por CMV en pacientes R+ que en D+R-; 2) evaluar el CMI específico de CMV en el momento de la retirada de la profilaxis en pacientes D+R+, comparando diferentes terapias de inducción con el objetivo de identificar a los receptores con alto riesgo de infección por CMV de inicio tardío; 3) demostrar en un ensayo clínico prospectivo que la evaluación de la CMI específica de CMV en el pre-trasplante y en el periodo temprano post-trasplante utilizando la técnica del ELISPOT IFN-g, en concreto contra IE-1, es factible y seguro para identificar a los pacientes con alto riesgo de desarrollar infección por CMV post­trasplante. Resultados y conclusiones: Con los resultados de la presente tesis, hemos demostrado que monitorizar el CMI específico de CMV predice de manera precisa el riesgo de infección por CMV después del trasplante renal en pacientes D+/R+ y que por lo tanto, puede ser útil para guiar la toma de decisiones con respecto al tratamiento preventivo así como a su óptima duración. Dado que el tratamiento con timoglobulina causa una de leción mu relevante de la CMI re-formada los pacientes que reciben Inducción con Timoglobulina deberían seguir una terapia preventiva exhaustiva. Del mismo modo que los pacientes con un CMI negativo pero que reciben otro tipo de Inducción que no produce una inhibición tan importante de las células T (baslliximab) también deberían seguir una estrategia preventiva rigurosa. Por otro lado, los pacientes con CMI de bajo riesgo (positivo) que reciban basiliximab podrían seguir una estrategia preventiva menos estricta. En general, la implementación de la evaluación de la CMI específica de CMV en la práctica clínica puede facilitar una medicina más personalizada para llegar a controlar la infección por CMV después del trasplante renal.