Determinación de la endoglina (CD105) y VEGF como marcadores de angiogénesis y diseminación en el cáncer colorrectal

Resumen

El cáncer colorrectal (CCR) es actualmente un importante problema de salud pública por su alta incidencia y mortalidad. Se asocia a una supervivencia del 90% a los 5 años en estadios precoces pero el 20% de pacientes presentará enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico con una supervivencia del 10% a los 5 años. Actualmente el pronóstico y el tratamiento se basan principalmente en el estadio clínico e histopatológico, según el sistema TNM, pero no predice la evolución clínica individual. Durante los últimos años se han desarrollado nuevas técnicas de biología molecular que han demostrado que alteraciones en la expresión génica conducen a la carcinogénesis colorrectal. Los avances en la comprensión de la genética molecular del CCR están siendo muy importantes en el desarrollo de una variedad de biomarcadores de detección temprana, pronóstico y predicción a la respuesta del tratamiento. La angiogénesis consiste en la formación de nuevos vasos sanguíneos y es esencial para el crecimiento tumoral maligno, progresión y metástasis, por ello se ha propuesto como un marcador pronóstico en una variedad de tumores malignos y se ha realizado un gran esfuerzo en encontrar marcadores específicos. En nuestro estudio hemos realizado un análisis molecular e inmunohistoquímico del CCR basándonos en conocidos marcadores de angiogénesis (VEGF y Endoglina), valorando su utilidad como marcadores diagnósticos, de progresión y recurrencia. Nuestra muestra incluye 133 pacientes intervenidos de CCR (40 cáncer de recto y 93 cáncer de colon), de los que recogimos tres tipos de variables: clínicas, anatomopatológicas y moleculares. La Endoglina y el VEGF fueron analizadas en tejido tumoral y no tumoral de la pieza quirúrgica por detección de su expresión de RNA mediante RT-PCR cuantitativa y en su forma soluble en muestras de plasma preoperatorias y postoperatorias a los 3, 6 y 9 meses. Además, la Endoglina fue observada tanto en tejido tumoral como no tumoral por tinción inmunohistoquímica. En nuestro análisis descriptivo hemos observado una incidencia mayor en los hombres que en las mujeres (63.16% vs 36.84%) y en las personas mayores de 65 años respecto a los menores de 65 años (70.67% vs 29.33%). En el grupo de cáncer de colon un 60.2% de los pacientes se diagnosticaron en estadios menos agresivos y no se encontró correlación con la localización tumoral, a diferencia del grupo de cáncer de recto donde tan sólo un 35% fue diagnosticado en estadios menos agresivos y los tumores en recto medio e inferior representaron el 84.6% de los estadios más agresivos (estadio III y IV). El 100 % de los tumores en esta localización recibieron neoadyuvancia y el 74.1% adyuvancia. Se observó una relación estadísticamente significativa entre los tumores de recto en estadios más agresivos y la aparición de metástasis, así como su presencia en más de una localización. Respecto al grupo global de CCR, 12.78% presentaron metástasis sincrónicas al diagnóstico y un 12.72% metástasis metacrónicas durante el periodo de seguimiento, un 55.17% del total de metástasis se localizaron en el hígado. En el análisis de las variables moleculares observamos que la expresión génica del VEGF es más fuerte que la de Endoglina en el tejido tumoral de ambos tipos de tumores por lo que puede ser considerado un buen marcador tumoral de angiogénesis en el CCR. Respecto a los niveles solubles en plasma, el VEGF tiende a disminuir en los tumores menos agresivos al contrario que en los tumores más agresivos por lo que podría ser un indicador de la evolución de pacientes con CCR tras la intervención quirúrgica. Respecto a la expresión de Endoglina observada mediante IHQ por tinción específica, se observa una mayor expresión en el endotelio vascular del tejido tumoral en estadios más agresivos, mientras que en estadios menos agresivos su expresión predomina en el epitelio cólico, en las membranas de los túbulos. Esta mayor expresión en el endotelio vascular de tumores agresivos sumada a la existencia de metaloproteasas (específicamente la MMP-14), promueve la escisión de la Endoglina y se traduce en niveles elevados de Endoglina soluble en plasma. La Endoglina soluble en plasma se ha visto aumentada en las muestras preoperatorias de pacientes con metástasis en comparación con las de pacientes sin metástasis por lo que podría ser útil para monitorizar los primeros signos de metástasis. Como conclusión, ambas moléculas han demostrado tener un papel destacado en el proceso de angiogénesis tumoral, en nuestro estudio además se perfila un papel como biomarcadores diagnósticos y pronósticos del CCR, pero estudios más amplios deben ser realizados para establecer y aceptar su uso clínico habitual.