Inmunoterapia subcutánea mediante el uso de una bomba de infusión en pacientes alérgicos: seguridad y eficacia en pacientes alérgicos a animales

Resumen

RESUMEN INTRODUCCIÓN La inmunoterapia específica con alérgenos es el único tratamiento inmunomodulador de la rinitis o el asma alérgica como para la alergia al veneno de himenópteros. La inmunoterapia específica por vía subcutánea (ITSC) ha demostrado seguridad y eficacia clínica. La bomba de infusión (BI) es un dispositivo electromecánico, que permite la administración programada de una determinada sustancia dentro del organismo de forma constante y controlada en un tiempo estimado. La administración de la ITSC mediante una BI, permite el ingreso del extracto alergénico en el tejido subcutáneo por una infusión en forma lenta, por lo que se espera una reducción en el desarrollo de RAs, así mismo la posibilidad de acortar el tiempo de la fase de inicio y observar eficacia clínica en un menor tiempo. El diagnóstico molecular (DM) consiste en la medición cuantitativa de la Ig E específica a los componentes individuales y purificados de una fuente alergénica, que pueden ser alérgenos nativos - purificados o recombinantes. El DM puede ayudar a mejorar la presunción diagnóstica y conocer el curso de la enfermedad alérgica, como la intensidad y severidad de los síntomas, así mismo ayuda a una buena indicación de inmunoterapia, y podría predecir el perfil de seguridad y respuesta a ésta. Además, el DM puede distinguir la reactividad cruzada de la verdadera co-sensibilización de alérgenos. OBJETIVOS Evaluar la seguridad de una pauta rápida (rush) de inmunoterapia subcutánea administrada mediante una bomba de infusión subcutánea con diferentes extractos alergénicos estandarizados: Avanz, Pangramin, Alutard, Pharmalgen (Alk-Abelló, Madrid), en pacientes con rinitis y/o asma alérgica por pólenes o animales y con alergia a himenópteros, en vida real. Así como evaluar la eficacia clínica de la inmunoterapia subcutánea Alutard con extractos de gato o perro administrada en bomba de infusión, a los 6 y 12 de meses de tratamiento, sin la evitación del contacto con dichos animales, además de la descripción del diagnóstico molecular de los alérgenos de animales en este grupo de pacientes y su implicancia. MÉTODOS Es un estudio prospectivo y descriptivo, en vida real, sin grupo control, con pacientes de las consultas de Alergología del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, de cualquier edad y con diagnóstico de rinitis y/o asma alérgica por pólenes o animales (gato, perro, caballo) o alergia a veneno de himenópteros (con prueba cutánea o Ig E específica positiva a pólenes o animales o veneno de himenópteros), con criterios para la indicación de la ITSC, de acuerdo a las guías de la European Academy of Allergy and Clinical Inmunology (EAACI). Los productos de ITSC utilizados fueron Avanz (extracto de pólenes), Pangramin (extracto de pólenes), Alutard (extracto de gato, perro o caballo) Pharmalgen (extracto de veneno de himenópteros) (Alk-Abelló, Madrid). En todos los casos se utilizaron sólo los viales de mantenimiento (B y 4 según el caso). Todos los pacientes al inicio del estudio, firmaron un consentimiento informado, en el caso de menores de edad, firma del padre, madre, tutor o apoderado. La pauta rush de la ITSC fue administrada mediante una BI Infusa T1® (Medis, Italia). Se requirieron 3 visitas hospitalarias para llegar a la dosis de mantenimiento. Todas las infusiones duraron 30 minutos y posteriormente 30 minutos de observación en el hospital de día. Ninguna de las dosis fue premedicada. Se monitorizaron todas las RAs (RLs o RSs), según la guía de la EAACI. Las reacciones inmediatas eran valoradas y tratadas en nuestro hospital de día. Las reacciones tardías eran monitorizadas por vía telefónica, a las 48 horas de la ITSC, previa instrucción a los pacientes sobre manejo farmacológico ante una posible RA . En el grupo de pacientes alérgicos a animales quienes recibieron la ITSC Alutard se obtuvo el perfil de sensibilización según la cuantificación de Ig E específica a los alérgenos recombinantes de gato (Fel d 1, Fel d 2, Fel d 4), perro (Can f 1, Can f 2, Can f 3, Can f 5) o caballo (Equ c 1, Equ c 3), disponibles a la actualidad, mediante ImmunoCAP® y/o microarray ISAC® (ThermoFisher Scientific, Sweden), teniendo como valores positivos a > 0,35 kU/L y >0,3 ISU, respectivamente. Así mismo se valoró la eficacia clínica de la ITSC Alutard con extracto de gato o perro, mediante la realización de pruebas de función pulmonar como la espirometría, el test de broncodilatación, la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) y encuestas validadas que midieron la afección en la calidad de vida en rinitis (ESPRINT-15) o asma (AQLQ), como el control del asma (ACT), la escala visual analógica (EVA), la puntuación de síntomas (nasales, oculares y bronquiales) y el uso de medicación. Estas valoraciones fueron realizadas al inicio, 6 y 12 meses del tratamiento. Se analizó la muy buena a ninguna respuesta a la ITSC Alutard con extracto de gato o perro, de acuerdo a una sumatoria resultante de un valor de 1 según existiese variación mínima del cuestionario ESPRINT-15 (> 0.8), AQLQ (> 0.5), ACT (> 1), puntuación de síntomas (> 2 ) entre las visitas. Se analizó la existencia de relación entre el perfil molecular y el perfil de seguridad como con la eficacia clínica y con la respuesta a la ITSC Alutard con extracto de gato o perro. Además se observó la existencia o no de diferencia de la eficacia clínica de la ITSC Alutard entre el extracto de gato con el extracto de perro. RESULTADOS Se incluyeron 112 pacientes (57 mujeres y 55 hombres) con una media de edad de 33.7 años (±12.1) (IC 95%: 31.4- 36). El 94.64% de pacientes presentaron rinitis alérgica (106), 76.79% conjuntivitis alérgica (86), 74.11% asma alérgica (83) y 4.46% alergia al veneno de himenópteros (5). Los síntomas fueron de moderada intensidad en la mayoría de pacientes con rinitis (64%) y asma (41%). Se administraron y monitorizaron 543 dosis de ITSC, de las cuales 470 fueron administradas con BI (86.56 %) y 73 sin BI (13.44 %). La ITSC fue bien tolerada en el 70.5% de los pacientes (79). Mientras que 66 dosis (12.1%) presentaron RA en 33 pacientes (29.5%), de las cuales fueron 41 RLs (40 RLs con BI (8.5%) y 1 RL sin BI (1.3%)) y 26 RSs (23 RSs con BI (4.9%) y 3 RSs sin BI (4.1%). Una de las dosis con RA asoció tanto RL como RS. El producto de ITSC y alérgeno que asoció mayor porcentaje de RA fue Pharmalgen vespula, el menor fue Alutard perro y ninguno Avanz olivo ni Pharmalgen polistes dominulus. Se describen las dosis con RA según el tipo de administración en la Tabla 1. PRODUCTO DE ITSC CON BOMBA DE INFUSIÓN SIN BOMBA DE INFUSIÓN TOTAL Dosis totales Dosis con RL % Dosis con RL/ Dosis Totales Dosis totales Dosis con RL % Dosis con RL/ Dosis Totales Dosis con RL AVANZ 78 10 12.8% 18 1 5.5% 11 PANGRAMIN 25 6 24% 5 0 0 6 ALUTARD 345 17 4.9% 45 0 0 17 PHARMALGEN 22 7 31.8% 5 0 0 7 TOTAL 470 40 8.5% 73 1 1.3% 41 PRODUCTO DE ITSC CON BOMBA DE INFUSIÓN SIN BOMBA DE INFUSIÓN TOTAL Dosis totales Dosis con RS % Dosis con RS/ Dosis Totales Dosis totales Dosis con RS % Dosis con RS/ Dosis Totales Dosis con RS AVANZ 78 4 5.1% 18 0 0 4 PANGRAMIN 25 0 0 5 0 0 0 ALUTARD 345 18 5.2% 45 3 6.6% 21 PHARMALGEN 22 1 4.5% 5 0 0 1 TOTAL 470 23 4.9% 73 3 4.1% 26 Tabla 1: Descripción de reacciones locales y reacciones sistémicas por dosis, según uso o no bomba de infusión y producto de ITSC. Avanz se indicó en 20 pacientes (16 gramíneas, 3 gramíneas+ olivo, 1 olivo), 6 con Pangramin (2 gramíneas, 3 otros pólenes), 81 con Alutard (51 gato, 24 perro, 6 caballo) y 5 con Pharmalgen (1 polistes dominulus y 4 vespula spp). La mayoría de RLs fueron de inicio tardío (37), intensidad leve (35) y sólo 4 RLs requirieron tratamiento con antihistamínico oral. Los síntomas más frecuentes en las RSs fueron rinitis (57.7%) y asma (57.6%), seguido de conjuntivitis (34,6%), urticaria (26.9%), angioedema (19.23%), y otros síntomas (23.1%). La mayoría de RSs con Avanz asociaron urticaria (50%), mientras rinitis y asma con Alutard (71.4% en ambos casos). La única RS con Pharmalgen presentó angioedema. Los alérgenos implicados en el desarrollo de una RS, fueron el polen de gramíneas (Avanz), gato (Alutard) y vespula spp (Pharmalgen). La mayoría de RSs fueron inmediatas (76.9%) y de grado I (65.4%), además todas las RSs fueron controladas y resueltas, predominantemente tratadas con antihistamínicos y β2 agonistas inhalados. No se reportó ningún caso de shock anafiláctico ni hipotensión. Se observó una tendencia al desarrollo de RAs a la ITSC en pacientes con diagnóstico, severidad y mal control del asma, sin llegar a ser significativo. La mayoría de pacientes alérgicos a gato, perro o caballo reconocieron Fel d 1 (83.3%), Can f 1 (79%), y Can f 5 (63.2%), y Equ c 1 (75%), respectivamente. El resto de alérgenos fueron reconocidos en menor porcentaje como se ha descrito. Se observó un gran porcentaje de pacientes monosensibilizados a Can f 5 (21.1%). No se encontró asociación del perfil molecular con el desarrollo de RAs a la ITSC Alutard, ya sea por el número de alérgenos sensibilizados ni por el valor cuantitativo de la Ig E específica a los alérgenos de animales. Finalmente en 62 pacientes se evaluó la eficacia clínica a la ITSC Alutard (42 gato, 20 pero), quienes el 91% mantenía contacto directo con gato o perro. Los valores de la espirometría y el FeNO variaron entre la visita inicial y 6º mes (variación de VEMS en litros (p 0.0412) y porcentaje (p 0.0234), p 0.031). El FeNO estuvo elevado en el 77.1% de los pacientes (47) en la visita inicial, el cual se mantuvo elevado en la visita del 6º y 12º mes, en 49.1% (27) y 54.6% (30) de los pacientes. El test de broncodilatación no tuvo cambios. En el análisis de los cuestionarios, se observó que entre la visita inicial y 6º mes hubo una gran disminución en la puntuación del ESPRINT-15 (p <0.001 en todas las dimensiones), el AQLQ (p= 0.0001 en todas las dimensiones), el ACT (p= 0.0001), la EVA (p= 0.0001), los síntomas nasales (0.0001), oculares (p= 0.0001), y bronquiales (p= 0.0001). Entre la visita del 6º y 12º mes, la reducción en la puntuación de todos los cuestionarios fue modesta. La gran mejoría se observó con los síntomas bronquiales, seguido por los nasales y menor los síntomas conjuntivales. El uso de medicación disminuyó significativamente a los largo de todo el estudio (p= 0.0001). La mejoría subjetiva por parte de los pacientes fue vista con la 3º dosis de mantenimiento (2º mes de tratamiento). La buena y muy buena respuesta a la ITSC Alutard se dio en el 66.7% de los pacientes (40). La respuesta a la ITSC no tuvo relación con el perfil de seguridad (p= 0,109), el perfil molecular (p= 0,864), los valores de FeNO (p= 0,592), el contacto directo con gato o perro (p= 0,39), edad (p= 0,218), sexo (p= 0,697). Los pacientes con ITSC Alutard con extracto de perro en la visita inicial presentaron mayor afección de su calidad de vida en relación a síntomas de asma y las emociones que éstos ocasionan (p= 0,041, p= 0,009), requerían mayor uso de medicación en general, sobre todo corticoides inhalados (p= 0,005) y antihistamínicos (p= 0,006), mientras en la visita del 6º mes presentaron valores de FeNO más elevados (p= 0,001), mayor percepción de la intensidad de sus síntomas (EVA) (p 0,048) y mayor necesidad de uso de antihistamínicos (p>0.5), y en la visita del 12º mes, mantuvieron mayor percepción de la intensidad de sus síntomas (EVA) (p 0,008) y mayor necesidad de uso de medicación en general (p 0,02), como mayor afección de su calidad de vida en relación a rinitis respecto a sus actividades diarias (p= 0,042) y valores menores del cociente VEMS/CVF de la espirometría (p= 0,049), en comparación a los pacientes con la ITSC Alutard gato en cada visita. El ACT presentó una tendencia a mejor evolución en los pacientes con la ITSC Alutard gato respecto a los de ITSC Alutard perro, durante la visita del 6º y 12º mes, sin obtener significación estadística. CONCLUSIONES La administración de la fase de inicio de la ITSC en pauta rápida con alérgenos mediante una bomba de infusión presentó un buen perfil de seguridad, similar a pautas convencionales y mejor que otras pautas rápidas descritas. Fel d 1, Can f 1, Can f 5, Equ c 1 fueron los alérgenos que con mas frecuencias reconocieron los alérgicos a gato, perro o caballo y por tanto deberían estar presentes y cuantificados en los extractos tanto de diagnóstico como de tratamiento. El perfil de seguridad y eficacia de la inmunoterapia subcutánea en pauta rápida del extracto Alutard de gato, perro o caballo no se relacionó con el perfil de reconocimiento molecular (Ig E) de los alérgenos de epitelios. La inmunoterapia subcutánea Alutard con extracto de gato o perro demostró una eficacia clínica antes de los 6 meses de tratamiento mantenida a los 12 meses, a pesar de mantener el contacto directo con gato o perro. La inmunoterapia con gato fue mas efectiva que la de perro en parámetros de calidad de vida en rinitis y asma, control del asma, percepción de la intensidad de los síntomas y uso de medicación de rescate. El inicio del efecto clínico de la inmunoterapia subcutánea ALUTARD de epitelios de perro y gato aparece tras una pauta rápida a los 2 meses de tratamiento.