Control transcripcional de las redes neuronales en la corteza somatosensorial

Resumen

La corteza cerebral es la responsable de las funciones cognitivas superiores, la integración de la percepción sensorial y la consciencia. Para poder llevar a cabo estas funciones tan complejas, es necesario que las neuronas corticales se especifiquen y conecten correctamente durante el desarrollo. Los factores de transcripción (FT) específicos de subtipo instruyen programas moleculares que determinan las características fundamentales de la función y conectividad neuronal mediante mecanismos sólo entendidos parcialmente. En concreto, se sabe muy poco de la forma en que estos FT se relacionan y coordinan con los mecanismos dependientes de actividad durante el ensamblaje de los circuitos. En esta tesis, investigamos el papel de los diferentes FT y su relación con la actividad en la formación de los circuitos de las láminas superiores de la corteza somatosensorial. Hemos caracterizado la función de Cux1 y Cux2, dos FT homedominio expresados selectivamente en las láminas II-III y IV, en el desarrollo de los compartimentos dendríticos y axonales de las neuronas de la lámina II-III. Mediante el análisis de pérdida y ganancia de función in vivo demostramos que, aunque el nivel de expresión de tanto Cux1 como de Cux2 influye en ambos compartimentos dendríticos, estos FT tienen efectos diferentes. Los cambios en Cux1 producen un efecto más marcado en el desarrollo del compartimento basal, mientras que la modulación de Cux2 tiene una influencia más fuerte en el compartimento apical. Respecto al papel de estos FT en la formación de los axones de la lámina II-III, los resultados demuestran que Cux1, pero no Cux2, es necesario para la formación de las proyecciones del cuerpo calloso (CC) de la corteza somatosensorial debido a su regulación transcripcional de los canales de potasio dependientes de voltaje Kv1. Esta regulación transcripcional de la excitabilidad contribuye a un cambio a un modo de disparo dependiente de Kv1 durante el desarrollo postnatal que es necesario para una inervación contralateral correcta. Estos efectos distintos de los genes Cux podrían ser importantes para la diversificación funcional de las neuronas de la lámina II-III en diferentes subpoblaciones con distintos patrones de conectividad, integración en el circuito y modos de respuesta neuronal. También hemos examinado un mecanismo dependiente de Lhx2 que inicia la formación del circuito neuronal en la corteza de barriles del área somatonsensorial, un circuito que comprende los axones talamocorticales y las neuronas de la lámina IV. En un trabajo en colaboración, contribuimos a demostrar que Lhx2 regula vías genéticas que son cruciales para permitir la formación de barriles en las neuronas postmitóticas de la lámina IV. Cuando eliminamos este FT selectivamente en esta población utilizando un ratón KO condicional, las neuronas de la lámina IV muestran una plasticidad incorrecta debido a la falta de expresión de los genes encargados de la respuesta a la actividad. Estos fallos en la plasticidad incluyen la incapacidad de polarizar las dendritas, causada por la falta de Btbd3. Además, en estos mutantes, los axones talamocorticales alcanzan la corteza de barriles pero fallan en la remodelación de sus ramificaciones, no restringiéndolas al barril. En conjunto, esta tesis contribuye a arrojar luz acerca de las funciones de diversos FT y la actividad neuronal en la conectividad de la corteza cerebral. Nuestros resultados indican que el funcionamiento defectuoso de los mecanismos regulados por FT podría explicar la etiología y patología de muchos de los trastornos mentales con origen en el desarrollo. Por tanto, la comprensión de los mecanismos descritos en esta tesis pueden contribuir a encontrar nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de aquéllos trastornos en los que haya una conectividad aberrante.