Estudio sobre los anticuerpos no clasificatorios presentes en el síndrome antifosfolipídicoBúsqueda de nuevos marcadores de laboratorio: anticuerpos anti-complejo fosfatidilserina/protrombina (aPS/PT) y isotipo IgA de los anticuerpos anti-ß2 glicoproteína I(IgA aß2GPI)

Resumen

Resumen Introducción: El síndrome antifosfolipídico (SAF) es la trombofilia adquirida más frecuente. Sus manifestaciones clínicas son consecuencia de los variados eventos trombóticos que ocurren a lo largo de la enfermedad debido a la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (aPL). Para considerar que un paciente puede padecer síndrome antifosfolipídico es necesario cumplir un criterio clínico junto con un criterio de laboratorio, tal como queda establecido por los criterios clasificatorios revisados de Sapporo. Los criterios de laboratorio incluyen la presencia de los isotipos IgG e IgM de los anticuerpos antifosfolipídicos dirigidos frente a la β2 glicoproteína I, aislada o unida a cardiolipina, conocidos como anticuerpos anticardiolipina (IgG/IgM aCL) y anticuerpos anti-β2 glicoproteína I (IgG/IgM aβ2GPI). Dentro de los criterios clasificatorios de laboratorio se incluye también, el inhibidor de coagulación del lupus o anticoagulante lúpico (AL). Aparte de los anticuerpos antifosfolipídicos clasificatorios se conoce la existencia de anticuerpos antifosfolipídicos dirigidos a otras proteínas de la cascada de la coagulación: protrombina, anexina V, proteína C activada, proteína S, etc. Estos anticuerpos se denominan anticuerpos antifosfolipídicos no-clasificatorios. En esta categoría se incluyen también el isotipo IgA de los anticuerpos anti-β2 glicoproteína I y los anticuerpos anti-dominio I de la β2 glicoproteína I. Sobre los aPL no-clasificatorios se pueden encontrar datos que tanto respaldan como rechazan un papel en el SAF. En el momento actual hay un nivel insuficiente de evidencia para llegar a una conclusión firme que recomiende la inclusión de estos aPL en los criterios clasificatorios. Hipótesis y Objetivos: Hipótesis: Dado que algunos aPL se dirigen frente a importantes factores de la coagulación (e.g. protrombina) hay anticuerpos no-clasificatorios que presentan relevancia para la patogenia y clínica del SAF. Ampliar el conocimiento sobre anticuerpos antifosfolipídicos mejoraría la capacidad diagnostica y el manejo de los pacientes con clínica compatible con síndrome antifosfolipídico que no cumplen los actuales criterios clasificatorios de laboratorio. Objetivo: Estudiar la relevancia de los anticuerpos anti-complejo fosfatidilserina/protrombina (aPS/PT) y del isotipo IgA de los anticuerpos anti-β2 glicoproteína I (IgA aβ2GPI) para el síndrome antifosfolipídico. Métodos: En una amplia cohorte de pacientes con síndrome antifosfolipídico y enfermedades autoinmunes sistémicas se estudia la prevalencia y las asociaciones clínicas de los anticuerpos anti-complejo fosfatidilserina/protrombina (aPS/PT) y del isotipo IgA de los anticuerpos anti-β2 glicoproteína I (IgA aβ2GPI). La medición de los anticuerpos anti-complejo fosfatidilserina/protrombina (aPS/PT) se realiza mediante una técnica ELISA manual mientras que la medición del isotipo IgA de los anticuerpos anti-β2 glicoproteína I (IgA aβ2GPI) se lleva a cabo utilizando un ELISA comercial (INOVA). Resultados: El análisis realizado sobre una cohorte de 295 pacientes (95 pacientes presentaron síndrome antifosfolipídico primario, 45 síndrome antifosfolipídico secundario) encuentra que los anticuerpos anti-complejo fosfatidilserina/protrombina (aPS/PT) se asocian altamente con la trombosis venosa: IgG aPS/PT odds ratio [OR] - 7.44; intervalo confianza [IC] 95%: 3.97-13.92; IgM aPS/PT OR - 2.54; IC 95%: 1.35-4.77. El isotipo IgG aPS/PT presenta también asociación positiva con las anomalías obstétricas OR - 2.37; IC95%: 1.04-5.43. Además, se encuentra una alta concordancia entre la presencia de aPS/PT y la actividad de anticoagulante lúpico. El analisis multivariante confirma los aPS/PT como factor de riesgo independiente para la trombosis venosa (TV), participando en la constitución de un perfil de anticuerpos de alto riesgo para la TV (presencia simultánea de IgG aCL, IgG aPS/PT y AL). Estos hallazgos muestran que la información pro-trombotica conferida por la presencia de aPS/PT no es totalmente redundante con la actividad del AL. No se encuentra asociación de los anticuerpos anti-complejo fosfatidilserina/protrombina (aPS/PT) con la trombosis arterial. La presencia del isotipo IgA de los anticuerpos anti-β2 glicoproteína I (IgA aβ2GPI) se detectó en 89 pacientes de los 314 estudiados: 68 veces asociada con otros anticuerpos antifosfolipídicos y 21 veces aislada. En el SAF primario el isotipo IgA aβ2GPI coincide altamente con la presencia de otros anticuerpos antifosfolipídicos (92.2%) mientras que en el Lupus Eritematoso Sistémico se detectan la mayoría de los IgA aβ2GPI aislados (16/21). No se detecta asociación del isotipo IgA aβ2GPI con las principales manifestaciones clínicas del síndrome antifosfolipídico: trombosis (arterial o venosa) y anomalías obstétricas. Esta falta de asociación se mantiene también para los casos donde el isotipo IgA aβ2GPI se presenta como único anticuerpo antifosfolipídico. Además, los IgA aβ2GPI aislados no son capaces de generar actividad de AL, hallazgo concordante con la falta de asociación con las manifestaciones clínicas del SAF. El isotipo IgA aβ2GPI presenta asociación positiva con la presencia de anticuerpos anti-RNP, anti-Sm, anti-SSA y anti-SSB. Encontramos además, que el isotipo IgA aβ2GPI es altamente prevalente (28.17%) en los controles que presentan enfermedades infecciosas. Discusión: La asociación de la presencia de los aPS/PT (IgG/IgM) con las manifestaciones clínicas del síndrome antifosfolipídico es fuerte y significativa estadísticamente. El riesgo relativo para presentar síntomas del SAF conferido por la presencia de IgG aPS/PT es igual o más alto que el riesgo asociado con la presencia de anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina o aβ2GPI. En análisis multivariante confirma los aPS/PT como factor de riesgo independiente para la trombosis venosa. Estos hallazgos muestran que la información pro-trombótica conferida por la presencia de aPS/PT, a pesar de la alta concordancia aPS/PT-AL, no es totalmente redundante con la actividad del anticoagulante lúpico y que la inclusión de los aPS/PT en el estudio inicial de la sospecha de SAF es preferible a la estrategia de reservar estos anticuerpos para un segundo escalón, de apoyo, para los casos de presencia aislada de AL. En nuestro trabajo describimos por primera vez una asociación positiva entre la presencia de IgG aPS/PT y anomalías obstétricas, con un riesgo relativo similar al riesgo mostrado por IgG aCL o IgG aβ2GPI. Sobre la presencia de IgA aβ2GPI y asociación con las manifestaciones clínicas del SAF nuestro estudio no arroja un significado estadístico contribuyendo a aumentar las dudas sobre la utilidad del isotipo IgA aβ2GPI en la clasificación del SAF. Este isotipo, en el SAF primario, es altamente redundante con la presencia de otros anticuerpos antifosfolipídicos sin ser capaz de aportar información pro-trombótica independiente. Dentro del LES hay una prevalencia más alta de IgA aβ2GPI aislada pero la única asociación clínica estable y positiva es con los anticuerpos anti-RNP, anti-Sm, anti-SSA y anti-SSB y no con las manifestaciones trombóticas. Conclusiones: 1) Nuestro trabajo muestra que los aPS/PT se asocian de forma independiente con la trombosis venosa y las anomalías obstétricas siendo altamente específicos para el SAF. 2) Los aPS/PT se asocian de forma dosis dependiente con la actividad del Anticoagulante Lúpico. 3) El análisis de la presencia del isotipo IgA aβ2GPI no encuentra una asociación con las manifestaciones clínicas del SAF. Perspectivas: Nuestros resultados avalan la propuesta de inclusión de los aPS/PT, tanto IgG como IgM en los criterios de laboratorio clasificatorios del SAF. Además, proponemos la inclusión de los aPS/PT en el panel inicial de anticuerpos a determinar cuando existe una sospecha clínica de SAF. Nuestra propuesta se une a recomendaciones similares realizadas por otros grupos. Por el contrario, el análisis de la presencia del isotipo IgA de los aβ2GPI no asigna un papel relevante para estos anticuerpos en la patogenia del SAF y por tanto no podemos recomendar la inclusión de los IgA aβ2GPI en los criterios clasificatorios del SAF. Sin embargo, para llegar a un posicionamiento definitivo son necesarios más estudios sobre el papel de la presencia aislada de la IgA aβ2GPI. Estos estudios necesitan prestar atención a la exclusión de los IgA aβ2GPI relacionados con infección. Descriptores Síndrome antifosfolipídico (SAF), anticuerpos antifosfolipídicos, anticuerpos anti-complejo fosfatidilserina/protrombina (aPS/PT), isotipo IgA de los anticuerpos anti-β2 glicoproteína I (IgA aβ2GPI), trombosis, trombosis arterial, trombosis venosa, anomalías obstétricas