Evaluación de la combinación de Sunitinib y Ketoconazol: farmacocinética, búsqueda de dosis, seguridad y bioequivalencia

Resumen

RESUMEN JUSTIFICACIÓN E HIPÓTESIS El sunitinib es un fármaco que se utiliza para el tratamiento de varios tipos de cáncer, con un precio muy elevado. Al metabolizarse por el citocromo P450 CYP3A4, la administración de los fármacos inhibidores de este enzima da lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas. El ketoconazol es un antifúngico que inhibe de forma potente el enzima CYP3A4. La hipótesis consistió en aprovechar esta inhibición metabólica para utilizar dosis más bajas de sunitinib manteniendo la misma eficacia; de esta forma se reduciría el coste del tratamiento, siendo además el ketoconazol un fármaco de muy bajo coste. METODOLOGÍA Para establecer la dosis de la combinación sunitinib-ketoconazol bioequivalente a la dosis única de 50 mg (estándar), se realizó el estudio en dos etapas. Primero, fue necesario hacer un ensayo clínico comparando los parámetros farmacocinéticos con diferentes dosis de sunitinib y ketoconazol y, en una segunda etapa, se hizo el ensayo clínico de bioequivalencia con el tratamiento seleccionado. Los dos ensayos se realizaron en voluntarios sanos: 1) fase I , abierto, aleatorizado, paralelo, con tres niveles de dosis de sunitinib v.o. (50 mg, 37.5 mg y 25 mg) y dos niveles de dosis de ketoconazol v.o.(200 mg y 400 mg). 2) fase I de bioequivalencia, abierto, aleatorizado y cruzado, con dosis única de sunitinib asociado o no a ketoconazol. En los dos se incluyeron 12 sujetos y la determinación de las concentraciones plasmáticas fue ciega. Todos los parámetros se calcularon a partir de las concentraciones plasmáticas de sunitinib. El análisis de la bioequivalencia de ambas formulaciones se realizó a partir del AUC 0- 72 y la Cmax. La seguridad se evaluó mediante la recogida de acontecimientos adversos y la revisión del perfil hepático y del intervalo QTc del ECG. RESULTADOS Y CONCLUSIONES La pauta de tratamiento que combina sunitinib 37,5 mg con ketoconazol 200 mg fue bioequivalente respecto a sunitinib 50 mg en dosis única en ayunas, de acuerdo a los criterios establecidos por las autoridades reguladoras. El cociente fue de 108,05% para AUC0-72 y 99,81% para Cmax, con un intervalo de confianza de 101,48-115,05% y 93,91-106,08%, respectivamente. La dosis de ketoconazol 200 mg inhibió el citocromo CYP3A4 a un nivel similar a la de 400 mg. La combinación resultó segura y bien tolerada; no produjo ninguna reacción adversa grave, no se observó un aumento en el riesgo de alargamiento del intervalo QTc del electrocardiograma y tampoco causó alteraciones en los análisis de función hepática. Por lo tanto, el tratamiento con sunitinib 37,5 mg asociado a ketoconazol 200 mg, constituye una alternativa de tratamiento menos costosa, que debe continuar evaluándose en estudios posteriores en pacientes.