Marcadores predictivos de agresividad y supervivencia en tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos

Resumen

Los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TNE-GEP) son un grupo de neoplasias heterogéneas con escasos elementos moleculares comunes que pueden ayudar a su diagnóstico y tratamiento, lo cual conlleva una morbilidad y mortalidad elevadas. Aunque estos tumores son considerados clásicamente como raros, su prevalencia ha ido aumentando y en la actualidad son la segunda causa de los cánceres gastrointestinales. La Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó en 2010 una valiosa herramienta de estratificación basada en 3 subgrupos pronósticos que clasifican los tumores de acuerdo al grado de proliferación tumoral. Esta clasificación ha conllevado el que exista gran heterogeneidad entre los subgrupos, ya que no solo la proliferación tumoral, sino diversos factores clínicos e histológicos pueden tener un importante papel como predictores de fenotipo de enfermedad y supervivencia de estos pacientes. Dentro de estos factores se incluyen, entre otros, factores clínicos como la edad del paciente o la presencia de enfermedad metastásica y factores histológicos como la localización del tumor primario, y la morfología del tumor. Uno de los objetivos de esta Tesis Doctoral ha sido profundizar en el conocimiento de la influencia de diversos marcadores clínico-moleculares en el fenotipo de enfermedad y supervivencia de los TNE-GEP en nuestro grupo de pacientes. Un elemento clave en la evolución de los TNE GEP es su vínculo con señales endocrino-metabólicas tanto de origen sistémico como local, que controlan el desarrollo y la regulación (pato)fisiológica de las células neuroendocrinas. Concretamente, el crecimiento y secreción hormonal de las células neuroendocrinas está regulada por factores inhibidores, como la somatostatina (SST) y la cortistatina (CORT), y por factores estimuladores como la ghrelina. En concreto, los sistemas SST/CORT y ghrelina podrían tener un papel en la regulación de la proliferación en patología tumoral incluyendo los TNE. Otro objetivo de esta Tesis ha sido aportar información novedosa y original acerca del sistema regulador SST/CORT y su papel en los TNE-GEP. Así, hemos observado que la expresión de los receptores de somatostatina (sst) 1, sst2, sst3, y las variantes de splicing del sst5 (sst5TMD4 y sst5TMD5) fueron significativamente mayores en los tejidos tumorales en comparación con su tejido adyacente no tumoral. Adicionalmente, las metástasis de ganglios linfáticos expresaron niveles más altos de sst5TMD4 que el tumor primario correspondiente. Asimismo, sst5TMD4 fue significativamente mayor en los tejidos tumorales intestinales de pacientes que presentaban enfermedad residual en comparación con aquellos curados. Un hallazgo muy interesante fue la correlación entre varios de los marcadores angiogénicos de la familia de las angiopoyetinas y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) con la variante de splicing sst5TMD4, lo cual apoyaría una posible relación fisiopatológica entre las variantes de splicing del sistema SST y la angiogénesis a nivel de estos tumores. Por último, hemos estudiado el sistema de la ghrelina, específicamente el papel de la variante de splicing In1-ghrelina en los TNE. En este sentido, diversos elementos de esta vía incluidos la In1-ghrelina, los receptores (GHSR1a y GHSR1b) y la enzima modificadora [Ghrelina-O-acil-transferasa (GOAT)] se encontraron elevados en TNE-GEP en comparación con los tejidos normales adyacentes. Además, se demostró una correlación entre los niveles de expresión de los distintos elementos de esta vía In1-ghrelina, GOAT y GHSR1b en TNE, pero no en tejidos normales. Asimismo, los niveles de In1-ghrelina fueron más elevados en pacientes con enfermedad progresiva comparados con pacientes con enfermedad estable o curada. Estos hallazgos se confirmaron in vitro, demostrando que la adición de In1-ghrelina fuera capaz de aumentar la agresividad (proliferación y migración) de células neuroendocrinas tumorales. En definitiva, los resultados de esta Tesis Doctoral apoyan el uso del grado tumoral para la planificación de tratamiento de los pacientes con TNE apoyado en otros datos clínicos y moleculares. Asimismo, los datos obtenidos sugieren fuertemente una posible implicación del sistema de SST, del sistema ghrelina y de sus variantes de splicing en la patogénesis y/o evolución de los TNE-GEP, y justifican nuevos estudios para confirmar el posible papel de estos sistemas como biomarcadores moleculares con valor diagnóstico, pronóstico y/o terapéutico.