Disfunció microcirculatòria sinusoïdal hepàtica en la cirrosi i dany per isquèmia/reperfusiómecani smes involucrats i noves dianes terapèutiques

Resumen

El sinusoide hepático es un lecho vascular muy especializado. La comunicación autocrina y paracrina entre todos los tipos celulares regula los procesos de inflamación, trombosis y el remodelado tisular y determina la correcta modulación del tono vascular hepático. Los objetivos de la presente tesis doctoral han sido: - evaluar los efectos del fármaco Liraglutida sobre el fenotipo de las células hepáticas estrelladas, la función microvascular y sus efectos derivados en modelos pre´clínicos de cirrosis. - Determinar los mecanismos de protección microvascular derivados de Simvastatina y la autofagia en el daño hepático por isquemia / reperfusión. Las conclusiones de los estudios han sido las siguientes: Estudio 1: - La liraglutida previene la activación y promueve la desactivación de las células hepáticas estrelladas humanas. - En un modelo preclínico de cirrosis, la liraglutida mejora significativamente la hipertensión portal, la fibrosis hepática y el fenotipo endotelial. - Estos efectos serían independientes de GLP-1R y posiblemente derivados de la inhibición de la via NF-κB – Sox9. - La liraglutida tiene efectos independientes de la simvastatina, sugiriendo que el cotratamiento con ambos fármacos podría tener efectos sinérgicos en la mejora de la cirrosis. Por ello, la liraglutida es un fármaco con un potencial prometedor para el tratamiento de la cirrosis, ya que tiene efectos beneficiosos en muestras humanas y ya está aprobada para la práctica clínica. Estudio 2: - Describimos por primera vez la relación entre KLF2 y la autofagia endotelial. - Después de la reperfusión caliente, las células endoteliales sinusoidales preservadas en solución UW presentan una inhibición en la formación del autolisosoma. - La simvastatina mejora el fenotipo hepático y la supervivencia durante la I/R, reactivando la autofagia y manteniendo la expresión de KLF2. - Estos efectos podrían ser mediados por la inhibición de Rac1 y el consiguiente incremento en la GTPasa Rab7. Por ello, estos resultados ayudan a la comprensión de los mecanismos moleculares de la vaso protección mediada por simvastatina y a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de las enfermedades hepáticas y extra hepáticas.