Role of p38a in lung tumor progression

Resumen

Los tumores evolucionan al adquirir anormalidades genéticas de manera secuencial, como la activación de K-Ras y la pérdida de funcionalidad de Tp53, que permiten a las células transformadas sobrevivir, proliferar, e invadir, así como acondicionar su microambiente. Simultáneamente, la células transformadas también han de lidiar con situaciones de estrés, incluyendo un metabolismo acelerado, un genoma altamente inestable, o el sistema de vigilancia de las células inmunes. Por lo tanto, las células cancerosas han de apoyarse en vías de señalización no-oncogénicas que les permiten tolerar las deficiencias de los sistemas de control de homeostasis, adaptarse a los nuevos requerimientos funcionales, y monitorizar los cambios en el microambiente para responder de manera apropiada. La vía de las p38 MAPK está íntimamente relacionada con la respuesta al estrés y es utilizada por las células para transducir señales extracelulares y orquestrar las respuestas correspondientes. p38α es el miembro de la familia de p38 MAPK más ampliamente expresado, y se le han atribuído clásicamente funciones supresoras tumorales gracias a su habilidad para detener el ciclo celular, inducir diferenciación, y desencadenar procesos apoptóticos. No obstante, hay evidencia de que el nivel de actividad de p38 MAPK podría estar incrementado en varios tipos de tumor humanos y, en algunos casos, se ha correlacionado con una baja supervivencia, lo que sugiere un papel protumoral. En este estudio, hemos observado una correlación negativa entre los niveles de expresión de p38α y la supervivencia en pacientes de adenocarcinoma pulmonar. Hemos usado un modelo murino de cancer de pulmón inducido por la expresión del oncogen K-Ras para demostrar que, efectivamente, p38α juega un papel dual durante el desarrollo de la carcinogénesis de pulmón. Por una parte, p38α evita la transformación maligna de las células pulmonares epiteliales sanas mediante la inducción de diferenciación celular. Sin embargo, en las células epiteliales pulmonares transformadas, p38α estimula la proliferación y la secreción de citocinas inflamatorias que preparan un nicho favorable para la progresión tumoral. p38α también juega un rol protumorigénico al promover la vascularización del tumor y la immunotolerancia por parte de las células mieloides infiltradas. En conjunto, nuestros datos sugieren que la inhibición de esta vía de señalización podría ser útil en términos terapéuticos para los casos de adenocarcinoma de pulmón.