Evaluación clínica prospectiva del perfil genético -inmuno/inflamatorio en el tratamiento con sorafenib del carcinoma hepatocelular para predecir tolerancia y supervivencia

Resumen

Estudio 1 Se incluyeron un total de 1119 pacientes tratados con sorafenib entre 2007 y 2014 en 13 centros de referencia españoles. Se llevó a cabo una revisión central por parte de dos radiólogos con más de 15 años de experiencia en la evaluación radiológica de tumores hepáticos. En cuanto a los pacientes incluidos, la mediana de edad de estos pacientes fue de 59, 7 años, mayoritariamente con cirrosis hepática (91, 7%) por virus de la hepatitis C (58,3%), con función hepática conservada (Child-Pugh A 83,4%) y con carcinoma hepatocelular en estadio avanzado (BCLC C 83,3%), de los cuales el 66,7% presentaban invasión macrovascular y el 16,7% metástasis extrahepáticas. Todos los pacientes comenzaron sorafenib a dosis plena y el 91,7% de los pacientes que presentaron respuesta completa habían desarrollado además efectos adversos dermatológicos dentro de los primeros 60 días. La revisión central confirmó la respuesta completa usando los criterios RECIST 1.1 en 12 de ellos, lo que representa una incidencia global de respuesta completa del 1,07%. La mediana de tiempo desde el inicio de sorafenib hasta que se documenta la respuesta completa fue de 13,3 meses, la mediana en tratamiento fue de 40 meses y la supervivencia mediana de la cohorte fue de 85,8 meses (IC 95%; 67,8 - 103,8). Estudio 2 Mediante una búsqueda sistemática se identificaron inicialmente un total de 393 artículos, de los cuales se excluyeron 370 por no adaptarse al objeto del estudio, 5 por incluir pacientes de poblaciones especiales (pacientes con trasplante hepático, pacientes con VIH, entre otros), 3 por no disponer de análisis de hazard ratio y 2 por no ser accesible el texto completo, por lo que finalmente se incluyeron 13 artículos en el metanálisis. Los estudios incluidos fueron publicados entre los años 2012 y 2018, 11 de ellos fueron retrospectivos y 2 prospectivos, siendo el área geográfica en el que se llevaron a cabo Asia, América y Europa. En los 13 estudios se incluyeron un total de 2035 pacientes, cuya edad mediana fue de 59,9 años, mayoritariamente cirróticos Child-Pugh A (79,5%) por virus hepatitis C. El estadio tumoral predominante fue el BCLC C en el 73,2% de los pacientes, con invasión vascular en el 42, 1 % de los casos y metástasis extrahepáticas en el 37,1%. Además, el 61,2% de los pacientes presentaba ECOG-Performance Status de l. Finalmente, el 47,7% de los pacientes presentó reacción mano-pie y el 31,7% presentó algún otro efecto adverso dermatológico. Los resultados del análisis untvariado muestran que el desarrollo de efectos adversos dermatológicos es un factor protector en pacientes tratados con sorafenib (HR 0,45; IC 95% 0,38 - 0,53), no observándose heterogeneidad en el análisis (12 = 0,0%). Del mismo modo, los resultados de los análisis multivariados son consistentes con los hallados en el analisis univariado, demostrando que el desarrollo de estos efectos adversos se asocia con una mejor supervivencia (HR 0,48; IC 95% 0,4 - 0,58), con una heterogeneidad aceptable (I2 = 39,1 %). Para evaluar el riesgo de la presencia de sesgo de publicación, realizamos un análisis TSA (Trial Sequential Analysis) que mostró un efecto Z acumulado de 4,7 y un limite Z = 4,0. Asimismo, calculamos el Fail-Safe N para evaluar el número de artículos con resultado negativo que sería necesario publicar para cambiar la dirección del efecto, obteniendo un resultado de 1370, por lo que, aunque el riesgo de sesgo de publicación no puede descartarse, éste sería insignificante. Estudio 3 Estudio prospectivo en el que se incluyeron 49 pacientes, de los cuales se realizó el análisis farmacocinético en 42 de ellos. Para el análisis farmacocinético de sorafenib y n-óxido-sorafenib, se tomaron muestras en 4 puntos (pre-dosis, 1 hora, 2 horas y 4 horas post-dosis) los días O, 7, 30, 60, 90, 120, 150 y 180 . Se tomaron todos los pntos mencionados previamente para construir un área bajo la curva simplificado.