Estudios de prevalencia de hipertensión pulmonar en una cohorte española de pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

Zusammenfassung

Aunque se trata de una entidad no muy frecuente, la hipertensión pulmonar es significativamente más prevalente en los pacientes con infección por VIH que en la población general, con una prevalencia actual estimada de alrededor de 0,46%. Además, el desarrollo de HP se asocia a un peor pronóstico en los pacientes infectados y a un importante compromiso en su calidad de vida. La mayor morbi-mortalidad que asocia la coexistencia de HP en pacientes con VIH hace que sea necesaria una herramienta de cribado para su detección precoz. Más aún conociendo ya hoy el posible beneficio de instaurar en estos enfermos las terapias específicas que se han utilizado en la hipertensión arterial pulmonar idiopática con esperanzadores resultados. Un posible factor predisponente para la aparición de esta enfermedad es la adquisición del virus mediante el uso de drogas vía parenteral, práctica que ha sido más prevalente como forma de transmisión en España en comparación con otros países europeos. Este dato se correlaciona con los estudios epidemiológicos que recogen una incidencia anual de infección por VIH entre adictos a drogas por vía parenteral (ADVP) mucho mayor en nuestro país que en otros países de Europa. Por otra parte, es controvertido el papel que pudiera jugar el VHC en la patogenia de la hipertensión arterial pulmonar en este grupo de enfermos. El desarrollo de la misma se ha asociado a la presencia de cirrosis e hipertensión portal, y en estos pacientes la existencia de cirrosis por la coinfección con el VHC es frecuente, sobre todo en los ADVP. Este hecho debería suponer una mayor prevalencia de HP en los pacientes coinfectados; no obstante y según la literatura, parece que es la hepatopatía inmune la que más se ha asociado a la enfermedad, y existen más dudas sobre la contribución del VHC al desarrollo de hipertensión portopulmonar. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS Dado que en la población española de pacientes infectados por VIH existe un porcentaje elevado de sujetos con antecedentes de ADVP e infección por VHC, sería esperable que la prevalencia de HP en estos enfermos fuese mayor que la comunicada en otros países. El objetivo de nuestro trabajo fue estudiar la prevalencia de HP en una cohorte española de pacientes con infección por VIH y valorar si existen diferencias respecto a las prevalencias estimadas en otras series descritas en la literatura. Los objetivos secundarios fueron: Describir las características epidemiológicas, clínicas y biológicas de los pacientes infectados por VIH con diagnóstico establecido de HP mediante cateterismo cardiaco derecho y describir los hallazgos sugestivos de cardiopatía estructural o HP en el grupo de pacientes en los que se realizó ecocardiograma y estudiar la posible asociación entre dichos hallazgos y los factores de riesgo cardiovascular y los parámetros relativos a la infección por VIH. MÉTODOS Diseño, ámbito del estudio y pacientes: Estudio de carácter observacional descriptivo mixto transversal realizado en el Hospital Universitario “La Paz” de Madrid. Se inició el 1 de febrero de 2011 y concluyó el 1 de julio de 2014. Se incluyeron pacientes diagnosticados de infección por VIH en seguimiento en consulta especializada de Medicina Interna mayores de 18 años infectados por VIH, con diagnóstico confirmado mediante las técnicas de ELISA y WESTERN BLOT, que accedieran a firmar el consentimiento informado. Se excluyeron aquellos sujetos con broncopatía crónica grave conocida, infección o inflamación pulmonar activa establecida mediante cuadro clínico compatible y/o demostración microbiológica, cardiopatía izquierda conocida determinada mediante estudio ecocardiográfico realizado en los 12 meses previos a la inclusión en el estudio, pericarditis, miocarditis o endocarditis definidas por cuadro clínico compatible y ecocardiograma o biopsia diagnósticos, anemia severa (hemoglobina <7 mg/dl en mujeres y < 8 mg/dl en varones) y neoplasia conocida con diagnóstico histológico. Metodología: Se seleccionaron los pacientes que tenían cita en consulta en los 6 meses siguientes y se aleatorizaron a entrar o no en el estudio; aquellos incluidos como candidatos, se aleatorizaron a su vez para entrar en uno de los dos grupos del protocolo. El primer grupo se denominó “HTP-VIH” y el segundo “SOLO-ECO”. En el primero se realizaron cuatro etapas de pruebas diagnósticas y en el segundo, sólo tres. En el primer grupo se sometió a los pacientes a un test de cribado para analizar la presencia o no de disnea y en el segundo se obvió este paso. El objetivo de incluir un segundo grupo de pacientes sin paso previo por el test de disnea, fue buscar un diseño similar a los trabajos previamente realizados en nuestro país, para poder obtener resultados equiparables y por tanto comparables respecto al objetivo primario de esta tesis, que es el cálculo de la prevalencia de la enfermedad. Se recogieron de la historia clínica en todos los casos, positivos o negativos para el test de disnea, los datos demográficos, los factores de riesgo o enfermedad vascular y los relacionados con la infección por el VIH. Las pruebas que se realizaron fueron: Primer escalón: test escrito de cribado clínico combinado para disnea compuesto por dos escalas (NYHA modificada y MRC), con diferentes puntuaciones según el grado de limitación de la actividad física. Segundo escalón: sólo en los pacientes definidos como “positivos” para el test de disnea se realizaron: electrocardiograma, extracción de niveles séricos de la prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-pro BNP), radiografía simple PA y lateral de tórax, pruebas de función respiratoria con medición de la capacidad de transferencia del monóxido de carbono (DLCO) y ecocardiograma doppler. Tercer escalón: sólo en los pacientes con sospecha de hipertensión pulmonar por ecocardiografía (fueron definidos como tal, aquellos pacientes con una Presión arterial Pulmonar Sistólica (PAPS) en el ecocardiograma transtorácico >36 mmHg): Angio-tomografía axial computerizada de arterias pulmonares, gammagrafía pulmonar de ventilación/perfusión y test de la marcha de los 6 minutos. Cuarto escalón o diagnóstico definitivo: Cateterismo cardiaco derecho. Análisis estadístico: Los datos se procesaron informáticamente mediante una base de datos en formato Microsoft Excel, que posteriormente fue importada para su tratamiento estadístico en el programa SPSS versión 17.0. Se consideraron diferencias estadísticamente significativas aquellas que presentasen una probabilidad de error menor del 5% (p<0,05). Para el estudio descriptivo las variables cualitativas se describieron mediante frecuencias absolutas y frecuencias relativas expresadas en porcentaje. Para la descripción de variables cuantitativas continuas se utilizó la media junto con la desviación estándar, mínimo, máximo y cuartiles. En el estudio univariante las comparaciones entre variables cuantitativas continuas se realizó principalmente mediante el test de la t de Student para grupos independientes. El análisis de frecuencias entre variables cualitativas, se realizó mediante la prueba de la 2 o el test exacto de Fisher cuando fue necesario (si N<20, o si algún valor en la tabla de valores esperados era menor de 5). Cuando se utilizó la 2 se aplicó en todos los casos la corrección de Yates. En cuanto a las consideraciones éticas, el protocolo de estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) del Hospital Universitario “La Paz” con fecha del 16 de julio de 2010, con el código HULP: PI-980. RESULTADOS La prevalencia estimada de HP en nuestra cohorte del grupo “HTP-VIH” fue 0,50%, si consideramos como población (denominador) el total de los 400 pacientes con infección por VIH que entraron en el estudio. Se calculó también la prevalencia sobre el grupo de pacientes que se realizaron el ecocardiograma (N= 87), con un resultado de 2,29%. En la cohorte “SOLO-ECO el cálculo se realizó sobre la población de pacientes que se sometieron al ecocardiograma (N= 33), y se encontró una prevalencia de 6,06%. En cuanto al sexo, del total de los 454 pacientes incluidos en el estudio global, 335 (73,8%) fueron varones y 119 (26,2%) mujeres. La edad media fue de 47 años. Respecto a los factores clásicos de riesgo vascular predominaron por su frecuencia el tabaquismo (fumadores 151 (37,3%) y exfumadores 82 (20,2%)) y la dislipemia (224 pacientes (55,3%)) en el grupo “HTP-VIH”, en el que fue también destacable el porcentaje de pacientes con sobrepeso (128 (31,6%)). La enfermedad vascular establecida no fue muy prevalente, y fue la insuficiencia renal la más frecuente (14 (3,5%)). En el grupo “SOLO-ECO” también la dislipemia (27 (55,1%)) y el tabaquismo (fumadores 18 (36,7%) y exfumadores 8 (16,3%)) supusieron los factores de riesgo más importantes y, en su caso, fue la cardiopatía isquémica la enfermedad vascular más frecuente (2 (4,1%). De los 4 pacientes con HP confirmada por cateterismo, ninguno era hipertenso ni diabético. Sin embargo, 2 pacientes presentaban sobrepeso, 1 dislipemia, 1 HDL disminuido, y 3 de ellos hipertrigliceridemia. Dos de ellos eran fumadores activos y 1 ex fumador. Ninguno de ellos presentaba enfermedad vascular (cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca o insuficiencia renal). Respecto a los factores relativos a la infección por VIH, el tiempo de evolución de la enfermedad desde el diagnóstico de la infección expresado como media de años para cada uno de los grupos fue: Grupo “HTP-VIH” 12,5 años; Grupo “SOLO-ECO” 13,5 años y en los pacientes con HP confirmada 15,5 años. En el grupo “HTP-VIH” hubo: 154 (38%) sujetos que adquirieron la infección por vía sexual homosexual, 97 (24%) vía sexual heterosexual, 137 (33,8%) por ser adictos a drogas vía parenteral (ADVP) y 35 (8,6%) mediante otras prácticas de riesgo. En el grupo “SOLO-ECO” la infección se adquirió: 18 (36,7%) por vía sexual homosexual, 12 (24,5%) vía sexual heterosexual, 14 (28,6%) por ser ADVP y 5 (10,2%) mediante otras prácticas de riesgo. En el pequeño grupo de cuatro pacientes con HP confirmada, 1 paciente adquirió la infección por vía sexual heterosexual y 3 por ser ADVP. En todos los grupos, fue mayor el porcentaje de pacientes que mantenían los linfocitos CD4 por encima de 200. También fue mayor el porcentaje de pacientes con carga viral indetectable en los dos grandes grupos del estudio; sin embargo, en el pequeño grupo de pacientes con HP confirmada, la mitad presentó una carga viral indetectable y la otra mitad no. Respecto al estadio SIDA, hubo un alto porcentaje de pacientes que se clasificaron como tal en todos los grupos, llegando a ser del 100% en del grupo de pacientes con HP confirmada. Respecto a la coinfección por los virus hepatotropos B y C es destacable el alto porcentaje de pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis C (167 (41,2%) en el “HTP-VIH” y 19 (38,8%) en el “SOLO-ECO”). De los 4 pacientes con HP confirmada, 3 de ellos tenían coinfección por el VHC. La mayor parte de los pacientes se encontraba bajo tratamiento antirretroviral (TARGA) en el momento de entrar en el estudio, y fue el régimen basado en No Nucleósidos el más prevalente. Del total de pacientes del estudio global (N= 454) que no tomaba fármacos, 28 (6,2%) eran naïve y 3 (0,7%) habían interrumpido la terapia. De todas las pruebas del protocolo diagnóstico, los hallazgos más relevantes fueron: De los 400 enfermos a los que se realizó el test combinado para disnea, 100 (25%) puntuaron como positivos para el síntoma y 300 (75%) como negativos. De los 97 pacientes que se realizaron un electrocardiograma ninguno presentó fibrilación auricular ni otras alteraciones del ritmo cardiaco; un paciente presentó datos sugestivos de dilatación aurícula derecha y 25 pacientes presentaron bloqueo de rama derecha. A estos 97 enfermos se les extrajo una muestra de sangre para detección del péptido NT-proBNP; el valor máximo fue 750 pg/ml. Se realizó estudio funcional respiratorio a 45 de los 100 pacientes sintomáticos. El resto no se realizó esta prueba debido a dificultades en las citaciones. De ellos, 7 (15,6%) fueron diagnosticados de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) por criterio espirométrico: 3 leves, 2 moderados, 1 grave y 1 muy grave. En cuanto a la DLCO, apareció disminuida en 17 (39,5%) pacientes, dato que no varió significativamente en su versión corregida por el volumen alveolar (DLCO/VA, disminuida en 15 (34,9%) casos). Se realizó ecocardiograma doppler transtorácico a 120 pacientes. De los 87 del grupo “HTP-VIH”, 3 (3,4%) presentaron datos sugestivos de HP, 35 (40,2%) de cardiopatía derecha y 38 (43,7%) de cardiopatía izquierda. De los 33 enfermos del grupo “SOLO-ECO”, 4 (12,1%) mostraron datos compatibles con HP, 15 (45,5%) cardiopatía derecha y 13 (39,4%) cardiopatía izquierda. A los 7 pacientes con datos de HP estimada por ecografía, se les realizaron las siguientes pruebas con los siguientes resultados: La gammagrafía pulmonar de ventilación/perfusión, sólo evidenció datos sugestivos de tromboembolismo pulmonar crónico en 1 de los casos. No obstante, la Angio tomografía axial computerizada de arterias pulmonares realizada en ese paciente en concreto, no confirmó la etiología embólica de la HP. El cociente VD/VI en la TAC fue de > 1 en 4 de los 7 estudios. En ninguno de ellos se describieron trombos arteriales. En el parénquima pulmonar no se observaron en ninguno de los estudios infartos pulmonares ni sus cicatrices, patrón de perfusión en mosaico, ni áreas de hiperinsuflación. En 2 pacientes se objetivaron bronquiectasias y en 3 pacientes áreas de enfisema. Se realizó el test de la marcha de los seis minutos a los 7 pacientes. Sólo uno de ellos caminó una distancia inferior a 332 m, lo que se considera indicativo de mal pronóstico. Los 7 pacientes realizaron una espirometría con determinación de la DLCO. Ninguno de ellos cumplió criterios de EPOC. Tres de los 7 pacientes presentaron una DLCO disminuida, y en ninguno de los 3 casos se modificó este valor en su versión corregida por volumen alveolar. Se realizó cateterismo cardiaco derecho a 6 de los 7 pacientes en los que estaba indicada, ya que uno se perdió en el seguimiento. Todos ellos se llevaron a cabo sin complicaciones. Uno resultó normal, otro mostró presiones en el límite alto de la normalidad y datos sugestivos de cardiopatía isquémica (lesión grave en la Arteria coronaria Descendente Anterior), y en 4 de ellos se confirmó la existencia de HP. En los 6 cateterismos, la presión capilar pulmonar (PCP) fue normal. En 4 de los casos se realizó el test vasodilatador con Iloprost inhalado, que resultó positivo en un único paciente. El segundo objetivo secundario del trabajo fue evaluar la posible existencia de asociación entre la presencia en el ecocardiograma de datos de cardiopatía estructural o HP con los factores estudiados de riesgo vascular y los parámetros relativos a la infección por VIH. Para ello, se incluyeron en el análisis todos los pacientes de ambos grupos del estudio que se hubieran realizado un ecocardiograma, un total de 120 pacientes. En el caso de la HP confirmada por cateterismo cardiaco derecho, no se evidenció ninguna asociación estadísticamente significativa con ningún factor de riesgo vascular, ni tampoco con los factores relacionados con la infección viral. Se trataba de una N de pacientes muy pequeña (N=4). En el caso de la cardiopatía derecha, sí se encontró asociación estadísticamente significativa con la vía de transmisión viral como ADVP con una p=0,025. El riesgo relativo calculado (RR) fue de 1,64 con un intervalo de confianza del 95% (IC) entre 1,078 - 2,5. La presencia de cardiopatía derecha también se asoció con la carga viral no indetectable en sangre, con una p=0,040. El RR calculado fue de 1,8 con un IC entre 1,17 - 2,8. También se encontró asociación pero sin llegar a alcanzar la significación estadística entre la cardiopatía derecha y la coinfección por el VHC, con una p=0,095. El RR calculado fue de 1,5 con un IC entre 0,96 - 2,32. A diferencia de otros trabajos, en nuestro estudio no se evidenció ninguna asociación estadísticamente significativa entre la presencia de cardiopatía izquierda y los factores de riesgo y enfermedad vascular, ni tampoco con los factores relacionados con el VIH. DISCUSIÓN Las cifras obtenidas de prevalencia de HP son similares a las recogidas en la literatura para otros países, en trabajos metodológicamente similares a cada grupo de pacientes del estudio. Nuestro trabajo es el primero que arroja datos de prevalencia de HP en VIH utilizando el cateterismo cardiaco derecho (“gold estándar”). Todos los demás publicados en nuestro país, se basan en datos ecocardiográficos como el publicado en 2012 en la revista AIDS por el grupo del Hospital Carlos III. Asimismo supone el primer trabajo realizado en nuestro país basado en un algoritmo diagnóstico que incluye un test de cribado clínico previo a la realización del ecocardiograma, similar al estudio realizado por Sitbon y coles, en el que hemos basado el nuestro. Estos serían los dos aspectos novedosos y principales fortalezas de nuestro estudio respecto a los precedentes realizados en España. Un dato destacable entre los hallazgos de las pruebas complementarias realizadas es la alta prevalencia de disnea en esta población, cuya etiología no queda explicada por las alteraciones espirométricas ya que, de 45 pacientes que se sometieron a la prueba, sólo un 15% fue diagnosticado de EPOC. Queda por definir si sería preciso profundizar en el estudio cardiopulmonar de estos enfermos que presentan disnea y están sin diagnosticar. Por otra parte, llama la atención la alta prevalencia de datos sugestivos de dilatación aurícula derecha en el electrocardiograma, que presentaron 25 de 97 pacientes (25,7%). Este hallazgo debiera ser estudiado tenido en cuenta por si pudiera constituir un signo precoz de cardiopatía derecha o HP. En cuanto a las características de los pacientes con infección por VIH y diagnóstico probado de HP por cateterismo cardiaco derecho (N=4), ninguno fue diagnosticado de EPOC, tromboembolismo pulmonar, valvulopatía severa o disfunción sistólica global grave. No habían presentado infestación por Schistosoma, ninguno tenía una enfermedad cardiaca congénita ni tampoco datos clínicos ni analíticos sugestivos con enfermedad del tejido conectivo. A pesar de que 3 de ellos presentaban coinfección por el VHC, ninguno mostró datos de hipertensión portal. No se solicitó el estudio genético para descartar HP hereditaria, ni tampoco se les clasificó como posible HP idiopática, ya que se trata de diagnósticos de exclusión y que se contemplaban otras posibilidades más plausibles. La única etiología alternativa era la historia previa de consumo de sustancias tóxicas en 3 de los 4 pacientes. A este respecto hay que destacar que ninguno había consumido antidepresivos, quimioterápicos, anticonceptivos orales, hormonas, sustancias adelgazantes ni de herbolario, ni tampoco anfetaminas o cocaína. En los 3 casos se trataba de heroína parenteral, sustancia que clásicamente se ha relacionado con más frecuencia a cuadros de arritmias cardiacas, disfunción ventricular izquierda y edema pulmonar no cardiogénico, más que con el desarrollo de HP. Por tanto la presencia de HP no pudo ser explicada por otra causa diferente al propio VIH y pudiera concluirse que los 4 pacientes se incluirían en el grupo 1 de la clasificación de Dana Point modificada en Niza, (Francia, 2013). En cuanto a la presencia de cardiopatía estructural cardiaca se evidenció una alta prevalencia en los 120 pacientes sometidos al ecocardiograma: izquierda (42,5%) y derecha (41,6%). Se encontró asociación estadísticamente significativa entre la presencia de cardiopatía estructural derecha y dos condiciones: la adquisición del virus vía ADVP y la carga viral detectable en sangre. En el primer caso, el hallazgo concluye que la condición de ser ADVP como práctica o grupo de riesgo de transmisión del VIH, implica un riesgo 1,64 veces mayor de presentar datos de cardiopatía derecha en el ecocardiograma respecto a otros grupos en formas de transmisión del virus. En el segundo, que el hecho de no conseguir mantener la carga viral indetectable, es decir, que el virus se mantenga replicando en sangre, asocia a un riesgo 1,8 veces mayor de presentar datos de cardiopatía derecha en ecocardiograma respecto a aquellos pacientes con carga viral indetectable. Estudios españoles que preceden al nuestro, como el de V. Soriano et al ya encontraron asociación estadísticamente significativa entre la carga viral detectable y la existencia de anomalías estructurales cardiacas, en su caso, datos de HP. Sin embargo, a pesar de ser un estudio con un número muy importante de pacientes 392, todos ellos con ecocardiograma, no se confirmó el diagnóstico de HP por cateterismo cardiaco derecho, por lo que se trataría de un dato “estimado” y no de certeza. En la asociación entre cardiopatía derecha y la coinfección por el VHC, que no fue estadísticamente significativa, la significación estadística pudiera haberse alcanzado con un número mayor de pacientes. Se ha querido señalar no obstante, por el interés que suscita el papel que el VHC pudiera jugar en el desarrollo de la cardiopatía derecha. Queda por tanto abierta una vía de investigación de máximo interés a este respecto, más aun en nuestro país, donde la prevalencia de pacientes que presentan coinfección por VIH y VHC es tan alta. Una cuestión que se plantea tras la obtención de estos hallazgos es si estaría indicada la realización de un ecocardiograma a todo paciente con diagnóstico de infección por VIH (como ya se plantea en otros países como en Estados Unidos, y si sería rentable realizarlo de forma directa o previo test clínico de disnea. No únicamente para buscar la existencia posible de HP, sino también datos de cardiopatía estructural y si el diagnóstico de esta cardiopatía oligosintomática o subclínica pudiera condicionar un cambio en el manejo en la práctica clínica habitual. El Registro Nacional Francés de HP, ha estandarizado el diagnóstico de la enfermedad mediante la aplicación de un algoritmo que incluye una valoración de la disnea subjetiva seguida por la ecocardiografía y el cateterismo cardiaco derecho; sin embargo, no conocemos ningún trabajo publicado en España hasta la fecha con suficiente evidencia para recomendar estas directrices en la práctica clínica habitual y más concretamente en el subgrupo de pacientes con infección por VIH. Entre las limitaciones más importantes del nuestro trabajo se encontraría el limitado número de pacientes. Además, el cálculo de las prevalencias se realizó sabiendo que, durante el desarrollo del algoritmo diagnóstico que compone el protocolo (escalonado o en serie, no en batería o paralelo), pudieron perderse falsos negativos por lo que, en cualquier caso, las cifras pudieran estar infraestimadas. No se reclutó tampoco un grupo control de pacientes no infectados, lo que habría proporcionado mayor validez a los resultados. También hay que destacar las pérdidas de varios pacientes, probablemente condicionadas por la falta de adherencia al seguimiento en consulta. No obstante y, a pesar de las limitaciones, consideramos que éste puede ser el estudio piloto que arroje luz para el inicio de otros trabajos metodológicamente mejor diseñados en el futuro. CONCLUSIONES La prevalencia de HAP medida por cateterismo cardiaco derecho estimada en el grupo nuclear del estudio (“HTP-VIH”) fue de 0,50% (N=400). En el pequeño grupo en el que se realizó el ecocardiograma de forma directa “(SOLO-ECO”), la prevalencia estimada fue de 6,06% (N=33). Los pacientes con diagnóstico probado de HAP fueron 4, sin diferencias en el sexo, jóvenes y sin una gran carga de factores de riesgo vascular clásicos ni enfermedad vascular establecida. La mayoría había adquirido el virus vía ADVP y presentaba coinfección con el VHC. Todos los pacientes estaban bajo tratamiento antirretroviral y se encontraban el buen control inmunológico, pero la mitad de ellos tuvieron carga viral detectable en sangre. Todos se clasificaron en estadio SIDA. Se evidenció una alta prevalencia de enfermedad estructural cardiaca en los 120 pacientes sometidos al ecocardiograma: izquierda (42,5%) y derecha (41,6%). Únicamente se encontró asociación estadísticamente significativa entre la presencia de cardiopatía estructural derecha y dos condiciones: la carga viral detectable en sangre y la adquisición del virus vía ADVP.