Papel de las células natural killer en la leucemia infantil en situación de identidad HLA

Resumen

El sistema inmune tiene un papel crucial en el origen y control posterior de la leucemia aguda (LA) infantil. El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) se propuso inicialmente como tratamiento en los pacientes con LA que no respondían de forma adecuada a las terapias convencionales. La idea original era poder dar dosis mucho más elevadas de quimioterapia, algo no factible si no se poseían unos progenitores que permitieran rescatar posteriormente al paciente de la aplasia irreversible producida por esos fármacos a altas dosis. No obstante, posteriormente se fue descubriendo como el propio TPH en sí poseía un papel terapéutico, mediado por las células del inóculo en lo que se denomina efecto injerto contra leucemia (IcL). A partir de ese momento se ha ido profundizando en el estudio de los distintos grupos celulares originados en la reconstitución inmune que intervienen de una manera u otra en el periodo post-TPH, entre las cuales encontramos a las células Natural Killer (NK). La capacidad antitumoral de estas células se estudió inicialmente en el TPH HLA no idéntico, en concreto en el de donante haploidéntico. En este escenario se ha constatado como un mayor grado de disparidad entre los ligandos inhibidores de las células NK y sus receptores inhibidores KIR entre donante y receptor puede potenciar la actividad frente a las células leucémicas de estas células NK que surgen en la reconstitución inmune post-TPH. Sin embargo, pocos datos y contradictorios existen en el escenario de identidad HLA. EL objetivo de esta tesis ha sido el estudio de la capacidad antitumoral de este subtipo de linfocito en el escenario de identidad HLA en pacientes con LA. Por un lado se ha querido investigar en los pacientes con LA que reciben un TPH con identidad HLA si la variabilidad en los genes KIR y todos los procesos de interacción celular que modulan y otorgan plena capacidad funcional a estas células podrían ayudarnos a optimizar la elección de donante en este tipo de TPH. En esta parte del estudio se han incluido pacientes pediátricos con diagnóstico de leucemia aguda que han recibido un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) familiar HLA idéntico en un hospital terciario de Madrid entre los años 2004-2014, siendo 40 el número total de pacientes incluidos. Por otro lado, en los pacientes con LA que no reciben un TPH, se ha estudiado si las características genotípicas, fenotípicas y funcionales de estas células NK podrían proporcionarnos nuevos biomarcadores. Para ello se han incluido 23 pacientes pediátricos con LA de novo o en recaída diagnosticados en dos hospitales terciarios de Madrid entre los años 2012-2014. Los resultados obtenidos de nuestra investigación nos permiten concluir en primer lugar que el genotipo KIR B en el donante conlleva un peor resultado en el seno del TPH alogénico HLA idéntico y la causa más probable es debido a su expansión competitiva, que limita el desarrollo de linfocitos T antileucémicos en la reconstitución inmune post-TPH. EN segundo lugar se ha visto como un fenotipo más activador e inmaduro de la célula NK se asocia a una peor evolución del paciente con leucemia aguda no trasplantado. Ello podría deberse a la hipofunción que conlleva el estímulo activador de forma mantenida en la célula NK (Disarming model). Por último se ha objetivado como las células NK de los pacientes con leucemias agudas experimentan un cambio en su fenotipo y capacidad citotóxica frente a líneas celulares comerciales tras un proceso de expansión in vitro, sin haber podido demostrar un aumento de la citotoxicidad frente a las células propias de su enfermedad (de forma autóloga en cada caso). Esto posiblemente se explica por la presencia de factores solubles y en la superficie de las células leucémicas capaces de inhibir la citotoxicidad de las células NK.