Disseny, síntesi i avaluació biològica de nous inhibidors potencials de CXCR4

Resumen

El receptor de quimiocina CXCR4 ha resultat ser una diana terapèutica de principal importància des del descobriment de la seva funció en l’etapa d’unió del virus del VIH amb la cèl·lula hoste en el seu cicle de replicació i el seu paper en una gran varietat de processos tumorals en la seva expansió en l’organisme mitjançant metàstasi. Des del descobriment, l’any 1990, del biciclam AMD3100 (Plerixafor, EC50= 0.002 µM), la primera molècula petita inhibidora de CXCR4, s’han dedicat grans esforços en trobar-ne anàlegs més potents, selectius i menys tòxics. El Grup d’Enginyeria Molecular (GEM) d’IQS ha treballat prèviament amb anàlegs d’AMD3100 dissenyant i sintetitzant diverses quimioteques de tetraamines potencialment inhibidores de CXCR4. D’elles n’han sorgit diversos compostos amb resultats anti-VIH prometedors. En el present treball s’ha optat per realitzar diverses modificacions en aquests caps de sèrie del grup amb l’objectiu d’ampliar l’espai químic al seu voltant i millorar aquests resultats. En primer lloc, es dissenyen i es sintetitzen dues noves famílies que contenen dos espaiadors diferents als utilitzats fins al moment. Un primer espaiador fenílic, com el que conté l’AMD3100 però no simètric, amb una cadena d’una sola baula i una de dues baules metilèniques entre l’anell fenílic i el primer nitrogen de banda i banda de l’anell. El segon és un espaiador simètric amb un anell naftalènic central. En segon lloc, s’amplia la diversitat molecular en dissenyar noves tetraamines amb l’espaiador p-fenilbismetilènic que implementen nous substituents en busca d’una millora en la capacitat d’inhibició de CXCR4. En aquesta cerca, es dissenya una nova ruta sintètica que permet incloure la funcionalitat èster en l’anell heterocíclic dels extrems de la tetraamina, no accessible amb les metodologies usades fins al moment. Finalment, es realitzen assaigs d’inhibició del receptor CXCR4, proliferació cel·lular i anti-VIH així com estudis computacionals per estudiar el mode d’acció d’algun d’aquests compostos front el receptor CXCR4 i com actuen en diverses malalties amb les que està relacionat, tals com la infecció del VIH, el càncer de pàncrees o la leucèmia.