Evaluación de los perfiles cinéticos y de las interacciones de fármacos coadministrados en pienso en explotaciones porcinas

Resumen

La utilización de antimicrobianos en pienso durante las fases más críticas del engorde en cerdos es una práctica habitual y mayoritaria en el sector porcino español y catalán. Estos tratamientos múltiples, a menudo con un elevado riesgo de mala dosificación, comportan un alto grado de exposición a los antimicrobianos que estaría disminuyendo su eficacia terapéutica a la vez que favoreciendo la aparición de resistencias. Una manera de disminuir estos riesgos es mejorar el conocimiento del comportamiento farmacocinético de estos fármacos bajo condiciones de uso reales. En primer lugar, mediante el presente trabajo de tesis, se pretendió evaluar el patrón de uso profiláctico de antimicrobianos en piensos en el contexto de Catalunya, es decir, cuáles eran las premezclas medicamentosas más utilizadas, de qué manera y durante cuánto tiempo se administraban en las explotaciones porcinas catalanas. Para ello, se realizaron encuestas a empresas fabricantes de pienso e integradoras del sector porcino, cuya producción anual representó un 27.5% del total de piensos medicamentosos para lechones fabricados en Catalunya en 2012. Además, se evaluó si la coadministración en el pienso de antimicrobianos (clortetraciclina/oxitetraciclina, tilosina y colistina) modificaba su patrón farmacocinético, tanto en animales sanos como enfermos. Se utilizaron 40 cerdos sanos de una misma granja en fase de transición divididos en 4 grupos, a los que se les administró pienso ad libitum durante 8 días (A: tilosina; B: clortetraciclina; C: clortetraciclina y tilosina, D: clortetraciclina, tilosina y colistina). Por otra parte, se seleccionaron 69 cerdos con síntomas de enfermedad repartidos en 3 granjas diferentes y a los que se les estaba administrando pienso medicamentoso que combinaba la clortetraciclina/oxitetraciclina con otras premezclas medicamentosas a base de tilosina, lincomicina, colistina u óxido de zinc. Se evaluaron las concentraciones plasmáticas de clortetraciclina en animales sanos y enfermos y se obtuvieron algunos parámetros farmacocinéticos (AUC, Cmax, Cmin y MRT). Por último, mediante la aplicación del análisis PK/PD se evaluó la eficacia terapéutica de las premezclas medicamentosas utilizadas en condiciones de uso real en animales sanos o en presencia de enfermedad. Con este fin, se obtuvieron de la literatura los valores MIC de los principales patógenos porcinos para los que la clortetraciclina o la oxitetraciclina están indicadas y se calcularon los principales índices de eficacia (T>MIC, Cmax/MIC, AUC/MIC). Todas las empresas encuestadas coadministraban antimicrobianos y/o óxido de zinc de manera profiláctica al menos durante los 3 primeros meses de vida de los animales. La amoxicilina y la colistina, consideradas de importancia crítica en medicina humana y las tetraciclinas fueron los más utilizados en lechones. Además, un 42% de las combinaciones contenían al menos un antimicrobiano con efecto antagónico al resto y la duración de los tratamientos fue muy superior al recomendado para algunos antimicrobianos. En animales sanos, la coadministración de tilosina, colistina y óxido de zinc no afectó al perfil farmacocinético de la clortetraciclina. Sin embargo, en animales enfermos la variabilidad de los perfiles cinéticos fue mayor aunque las magnitudes de la AUC, Cmax y Cmin fueron significativamente menores que en los animales sanos. Por último, tras el análisis PK/PD, tanto la clortetraciclina como la oxitetraciclina no resultarían eficaces contra los patógenos descritos en las fichas técnicas de las premezclas medicamentosas con autorización vigente. Los resultados del presente trabajo sugieren, además, que a las dosis recomendadas no se asegura la curación clínica, aunque tendrían un efecto de control de la enfermedad. Como contrapartida, actuarían favoreciendo la aparición de resistencias. Es por ello que las fichas técnicas de las premezclas medicamentosas a base de clortetraciclina y oxitetraciclina deben ser revisadas para asegurar que las dosis recomendadas son realmente eficaces en el contexto de aumento de resistencias existente en la actualidad. The use of in-feed antibiotics during the more critical stages of pig growth is a common and widespread practice in the Spanish and Catalan swine production industry. These multiple treatments, often with a high risk of incorrect dosing, entail a high level of exposure to antibiotic agents that might be lowering their therapeutic effect while at the same time favoring the appearance of resistant microbes. One way to minimize these risks is to better understand the pharmacokinetic behavior of these drugs under real-use conditions. In the first place, this dissertation was intended to evaluate patterns of in-feed antibiotic use in Catalonia, specifically what medicated premixes are most often used and how and for how long are they administered on Catalan swine farms. To do so, surveys were conducted with feed manufacturers or swine producers whose annual production represents 27.5% of all medicated feed manufactured in Catalonia in 2012 for piglets. Furthermore, co-administration of in-feed antibiotics (chlortetracycline, oxytetracycline, tylosin and colistin) was evaluated to determine whether or not this modified their pharmacokinetic profile in healthy or sick animals. Forty healthy pigs in the growing stage, all from a single farm were used. They were divided into four groups, which were administered feed ad libitum for eight days (A: tylosin; B: chlortetracycline; C: chlortetracycline and tylosin; and D: chlortetracycline, tylosin and colistin). In addition, 69 showing symptoms of illness were selected from among three different farms and were administered medicated feed combining chlortetracycline/oxytetracycline with other medicated premixes based on tylosin, lincomycin, colistin or zinc oxide. Plasma chlortetracycline concentrations were evaluated in healthy and sick animals, various pharmacokinetic parameters (AUC, Cmax, Cmin and MRT) were obtained and then a PK/PD analysis was applied to evaluate the therapeutic efficacy of medicated premixes under real-use conditions with healthy and sick animals. With this aim, MIC values of the principal pig pathogens for which chlortetracycline or oxytetracycline are indicated were obtained from the literature and the main efficacy indices (T>MIC, Cmax/MIC and AUC/MIC) were calculated. All of the companies surveyed co-administer antibiotic agents and/or zinc oxide prophylactically at least during the animals’ first three months. Amoxicillin and colistin, considered critically important in human medicine, and the tetracyclines were those most used in piglets) In addition, 42% of the combinations contained at least one antibiotic agent antagonistic to the others and the treatment duration was much longer than recommended for some antibiotics. Combined administration of tylosin, colistin and zinc oxide to healthy animals did not affect the chlortetracycline pharmacokinetic profile. However, the kinetic profiles were more variable in sick animals although AUC, Cmax and Cmin values were significantly lower than in healthy animals. Lastly, after PK/PD analysis, neither chlortetracycline nor oxytetracycline proved effective against those pathogens described in the technical sheets of the currently authorized medicated premixes. The results of this study further suggest that clinical cure is not assured at the recommended doses even though they would tend to control the disease. In return, they might favor the appearance of resistant microbes. For that reason, the technical sheets for medicated premixes based on chlortetracycline and oxytetracycline should be revised to ensure that the recommended doses are truly effective in the context of the currently existing increased resistance.