Fenotipos y endotipos de asma graveMecanismos moleculares implicados en la patogénesis y en la desensibilización a aspirina

Resumen

INTRODUCCIÓN: La prevalencia de asma grave en España se estima en torno a los 80.000 pacientes; sin embargo los costes directos e indirectos del asma no controlada pueden ser hasta diez veces superiores a los del asma bien controlada. A pesar de la existencia de fármacos ampliamente disponibles y efectivos, así como de directrices uniformes de manejo, lograr y mantener el control del asma sigue siendo un desafío permanente. El reto en el tratamiento del asma reside precisamente en su heterogeneidad. Mejorar nuestra comprensión de los mecanismos que subyacen la respuesta a uno u otro tratamiento en los pacientes con asma todavía representa una tarea pendiente. En la última década se han realizado notables esfuerzos para identificar características y biomarcadores específicos del asma grave, que son diferentes a los descritos para el asma leve a moderada, preparando el escenario para el desarrollo de nuevos fármacos. Las opciones más prometedoras están representadas por las terapias biológicas, en particular los anticuerpos monoclonales frente a dianas selectivas, algunos ya disponibles, o bien en ensayos clínicos fase III o aprobados, pendientes de próxima comercialización. Por ello, las guías actuales recomiendan determinar el perfil individual de alteraciones fisiopatológicas predominantes en cada paciente para prescribir el tratamiento más adecuado en cada caso. El enfoque actual y futuro para el manejo del asma debe incluir la estratificación de los pacientes según los fenotipos (clínicos, inflamatorios, funcionales, moleculares) y los endotipos descritos (asma alérgica, asma con hipersensibilidad a aspirina o EREA [enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina], asma hipereosinofílica de inicio tardío, asma no eosinofílica), con el fin de ayudar a personalizar, a individualizar, la respuesta a los diferentes tratamientos para el asma. Desde el año 2011, la periostina se postuló como biomarcador emergente predictor del fenotipo eosinofílico y T2 alto, y de la respuesta al anticuerpo monoclonal anti-IL 13 lebrikizumab en pacientes con asma grave. Por otro lado, un endotipo concreto de pacientes con asma grave, los EREA, son habitualmente los más difíciles de manejar, pero se pueden beneficiar de un tratamiento específico y efectivo, la desensibilización a aspirina. Justificación del estudio: Identificar por lo tanto el fenotipo/endotipo de asma en cada paciente, profundizar en la fisiopatología, e identificar biomarcadores específicos para cada endotipo e incluso predictores de respuesta, como podría ser la periostina, constituyen actualmente prioridades en la investigación traslacional en el asma. Los mecanismos de la desensibilización a aspirina se conocen parcialmente, siendo mejor estudiados los metabolitos del ácido araquidónico (eicosanoides). Este tratamiento, aunque muy efectivo, es poco utilizado en la práctica clínica por su complejidad y efectos secundarios. Con lo cual aclarar los mecanismos de la desensibilización podría identificar otras dianas terapéuticas para los pacientes con EREA, postulándose los anticuerpos monoclonales anti-TSLP, actualmente en ensayos fase III, como una posible opción terapéutica futura. Hipótesis de trabajo: Nuestra hipótesis es que la periostina se correlaciona con los fenotipos inflamatorios y moleculares identificados en los pacientes atendidos en la consulta de Asma grave, lo que la convertiría en un biomarcador útil para orientar el tratamiento. En pacientes desensibilizados a aspirina postulamos que la TSLP, una molécula efectora proinflamatoria, disminuye en caso de mejoría clínica, lo que apoyaría la utilidad de los nuevos fármacos anti-TSLP en la EREA. OBJETIVOS: 1. Identificar los fenotipos inflamatorios y moleculares de los pacientes con asma grave atendidos en una Unidad interdisciplinar. 2. Investigar el papel de la periostina en esputo inducido como biomarcador de los distintos fenotipos de asma grave. 3. En el subgrupo de pacientes con asma grave endotipo EREA: profundizar el conocimiento actual sobre la patogénesis de la EREA y de la desensibilización con aspirina mediante análisis de biomarcadores en esputo inducido (eicosanoides, TSLP), pre y post- desensibilización. PACIENTES, MATERIAL Y MÉTODOS: 1. Para cumplir los objetivos 1-2, realizamos un estudio observacional prospectivo en pacientes con asma grave atendidos en la Unidad interdisciplinar del Hospital Universitario La Paz en los años 2011-2012, reclutados de forma consecutiva según criterios de inclusión/exclusión estrictos. Material y métodos: - Se recogieron datos demográficos y clínicos. Se clasificaron a los pacientes en distintos fenotipos, según una serie de variables definidas en base a la evidencia científica. Se realizó una serie de comparaciones de variables continuas y categóricas entre los subgrupos identificados. - La periostina se midió en todos los pacientes, en los sobrenadantes de esputo inducido, y se analizó su correlación con parámetros clínicos, inflamatorios, de función pulmonar, y entre los distintos fenotipos. 2. En una segunda fase del estudio, con el fin de cumplir el objetivo 3, en el subgrupo de pacientes diagnosticados de intolerancia a AINE (endotipo EREA) realizamos un estudio prospectivo intervencionista, abierto, no controlado con placebo, para valorar la eficacia, seguridad y los mecanismos de su tratamiento específico, la desensibilización a aspirina (2012-2013). Material y métodos: -Criterios de inclusión/exclusión específicos de la desensibilización. -Parámetros analizados: Parámetros clínicos, espirométricos, inflamatorios: se compararon antes y después de la desensibilización (al mes y a los 6 meses). Se analizó la dinámica de los marcadores de inflamación (PGD2, PGE2, LTC4, TSLP) en muestras de esputo inducido en los momentos especificados arriba, y su correlación con los parámetros clínicos y de función pulmonar. RESULTADOS: Un total de 62 pacientes diagnosticados de asma grave refractaria siguiendo los criterios ATS se incluyeron inicialmente en el estudio. La inducción del esputo tuvo éxito en 52 pacientes (83%).Cincuenta pacientes tenían eosinofilia de esputo> 2%, de los cuales 71% eran eosinofilicos puros (36 pacientes) y 25% mixtos granulociticos (13 pacientes). 2 pacientes resultaron no eosinofílicos: 1 paucigranulocitico y otro neutrofílico puro. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos fenotipos de asma eosinofílica (eosinofílico puro y granulocítico mixto) para todas las variables comparadas, con excepción de los niveles de periostina, como se mencionará a continuación. Las concentraciones de los niveles de periostina en esputo medidos en las muestras de nuestros pacientes están dentro del rango de 0.1-152 ng/ml, con una media de 53.6ng/ml, Se encontró una correlación positiva débil (0,313, p = 0,02) entre los niveles de periostina y el porcentaje de eosinofilia en esputo en todos los pacientes del estudio, pero no entre los niveles de FeNO y los niveles de periostina (0,064; p = 0,667). Los niveles de periostina fueron significativamente mayores en pacientes con fenotipo eosinofilico puro en comparación con aquellos pacientes con fenotipo inflamatorio granulocítico mixto (61,58 [3,1-152] versus 37,31 [0,1-97] ng/ml, p <0,05). Cuando se compararon los niveles de periostina entre los pacientes con eosinofilia persistente en el esputo a pesar del tratamiento con corticosteroides inhalados a dosis altas, se encontró que los niveles de periostina fueron significativamente mayores en pacientes con limitación crónica (n=25) en comparación con aquellos con limitación variable del flujo aéreo (n=25): (media [rango]) (69,76 [3,1-152] frente a 43,84 [0,1-117] ng / ml, p <0,05). También hubo una correlación inversa entre FEV1/FVC post-broncodilatador y periostina (-0,276, p <0,05). En el subgrupo de pacientes con asma grave endotipo EREA, tras un proceso de inclusión muy rigoroso, se llevaron a cabo 14 desensibilizaciones a aspirina, con éxito en 13 pacientes, siendo una paciente con subfenotipo EREA muy grave imposible de desensibilizar. Analizamos finalmente 10 pacientes llegados a los 6 meses de desensibilización, los otros 3 por distintos motivos tuvieron que abandonar el tratamiento. Todos los pacientes toleraron sin reacciones adversas graves el procedimiento de la desensibilización seguido de toma de aspirina a diario, a dosis individualizadas en cada caso para mantener el control del asma. Todos los parámetros clínicos analizados mejoraron significativamente 1 y 6 meses después de la desensibilización. La desensibilización produjo una mejoría significativa de los síntomas inflamatorios de vías respiratorias tanto altas como bajas: mejoró el olfato, disminuyó el número de visitas a Urgencias por asma, aumentó el control y la calidad de vida para la rinitis y el asma, a partir de tan solo las 4 semanas de tratamiento, con la consiguiente reducción en los tratamientos de mantenimiento necesarios para controlar las enfermedades de base. La PGD2 (broncoconstrictora y proinflamatoria) disminuyó significativamente (media basal 49,21±21,27; 1 mes 27,74 ± 17,69- p <0,01; 6 meses 30,90 ± 9,16 pg / ml, p <0,01 con respecto a la basal). La PGE2 (broncoprotectora) aumentó al mes y a los 6 meses (p<0,05) en comparación con el valor basal (media basal 10,93±8,03; 1 mes 18,39± 54,89; 6 meses 30,90 ± 9,16 pg / ml). Pero la LTC4 también aumentó ligeramente (ns) (media basal 12,11±3,86; 1 mes 18,55± 20,98; 6 meses 34,80 ± 31,16 pg / ml), manteniendo así un índice LTC4 / PGE2 constante antes y después de la desensibilización. La TSLP aumentó paradójicamente en todos los pacientes (media basal 0,1±0,05; 1 mes 3,68 ± 7; 6 meses 212,3 ± 47 pg / ml; p <0,01), a pesar de la mejoría clínica y de la función pulmonar. CONCLUSIONES: 1. Este es el primer estudio que demuestra la asociación entre los niveles de periostina en esputo y la limitación persistente del flujo aéreo, en pacientes con asma grave y eosinofilia persistente en esputo a pesar del tratamiento con corticosteroides inhalados en dosis altas. 2. La periostina se correlaciona con la obstrucción al flujo aéreo y por tanto, de forma indirecta, con el proceso de remodelación de la vía aérea, lo que puede ser útil como aproximación pronostica y terapéutica. 3. La desensibilización a aspirina resultó ser un procedimiento seguro y eficaz en los pacientes correctamente seleccionados. 4. El cambio global demostrado en los metabolitos del ácido araquidónico post-desensibilización se correlaciona con la mejoría clínica experimentada por los pacientes (el descenso de PGD2 sobre un fondo constante de LTC4/PGE2). 5. La TSLP aumentó 6 meses después de la desensibilización, a pesar de la mejoría clínica y de la función pulmonar. Aunque nuestros hallazgos necesitan validación en estudios más amplios, postulamos que la TSLP puede actuar no sólo como una molécula efectora, sino también como reguladora. 6. Demostramos por primera vez la implicación de la TSLP en la patogénesis de la EREA y de la desensibilización a aspirina, lo que abre nuevos caminos para investigar tanto sobre sus funciones reguladoras aparte de las efectoras ya descritas hasta la fecha, como sobre su posible papel como diana terapéutica en pacientes con EREA, dado que varios ensayos clínicos con antagonistas TSLP están en curso.