Papel de la azatioprina en el mantenimiento del umbral de audición en hipoacusia inmunomediada con respuesta a corticoides

Resumen

Desde que Brian F McCabe presentara en la literatura la primera serie de casos de hipoacusia inmunomediada en 1979, el interés se ha centrado en buscar un antígeno diana, un marcador de la enfermedad que permita el diagnóstico y un fármaco que mejore la pérdida auditiva y la mantenga en el tiempo. Son pocos los estudios que hablan del curso evolutivo de la enfermedad que, sin tratamiento, conduce a un deterioro progresivo e irreversible de la audición. Este es un estudio clínico del riesgo de recaída en pacientes con hipoacusia inmunomediada que compara un grupo histórico de pacientes tratados exclusivamente con corticoides con otro grupo en el que se utiliza la azatioprina, un inmunosupresor de mantenimiento para intentar frenar la enfermedad y conservar la función del oído interno. Dada la baja incidencia de la enfermedad y la reducida tasa de reclutamiento (6,67 pacientes/año) el estudio ha sido complejo clínicamente. El periodo de reclutamiento ha sido de 3 años. Los datos obtenidos se han comparado con los obtenidos de la revisión de historia clínicas de pacientes tratados de 1994 a 2015, en dos centros. Se han parametrizado los conceptos de mejoría y recaída y se ha incorporado el concepto de supervivencia del evento “recaída” para hacer comparables los tratamientos. La demostración de la utilidad de los inmunosupresores como modificadores del curso de la enfermedad inmunomediada de oído interno abre nuevos horizontes para la comparación de protocolos de tratamiento, con combinación de inmunosupresores o terapias biológicas orientadas a dianas terapéuticas. SITUACIÓN ACTUAL ¥ El seguimiento de los pacientes con hipoacusia inmunomediada es incompleto, ya que no se realizan suficientes controles audiométricos durante su evolución. ¥ Los criterios de medida y de valoración deberían de ser comunes, para hacer los resultados de los estudios comparables. ¥ El objetivo en las fases iniciales de la enfermedad debería ser inducir la remisión completa de la enfermedad y, durante el seguimiento, mantener la audición en el mejor nivel posible. ¥ El tratamiento farmacológico no se ajusta al carácter crónico de la enfermedad y los pacientes no tienen un tratamiento de mantenimiento de base. HIPÓTESIS La azatioprina mantiene el umbral de audición conseguido con corticoides en los pacientes con hipoacusia inmunomediada y frena el deterioro auditivo de los pacientes tratados exclusivamente con corticoides. Se han realizado 3 estudios para demostrar la hipótesis: Estudio 1 – AZATIOPRINA PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPOACUSIA INMUNOMEDIADA. Estudio observacional prospectivo longitudinal (análisis descriptivo de una cohorte). Estudio 2 – SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECAIDA AUDIOMÉTRICA EN PACIENTES CON HIPOACUSIA INMUNOMEDIADA TRATADOS EXCLUSIVAMENTE CON CORTICOIDES. Estudio descriptivo retrospectivo. Estudio 3 – COMPARACION DE LA SUPERVIVENCIA DE PACIENTES CON HIPOACUSIA INMUNMEDIADA TRATADOS CON CORTICOIDES EXCLUSIVAMENTE VERSUS AZATIOPRINA. APORTACIONES DE CARÁCTER GENÉRICO O EXPERIMENTAL Se recogieron datos de 20 pacientes diagnosticados de hipoacusia inmunomediada tratados con azatioprina. Se incluyeron pacientes de forma consecutiva desde el 26-6-2013 hasta 29-6-2016 y se recogieron datos hasta el 28 de abril de 2017. El cálculo de la dosis de azatioprina se estimó inicialmente en base al peso y, posteriormente, se ajustó en función de la actividad de la tiopurina metiltransferasa (TPMT). La dosis habitual de azatioprina fue de 100 mg (media 101,25; rango de 50 a 175 mg). La mitad de los pacientes fueron mujeres y la otra mitad hombres. La edad media de los pacientes fue de 52,50 años (IC 95%; de 46,91 a 58,17; rango de 20,8 a 70,5 años). Un 40% eran mayores de 45 años y menores de 60 años. La afectación bilateral fue de un 65%. Un 75% presentaban enfermedad organoespecífica y un 25% enfermedad autoinmune sistémica. 5 pacientes del grupo tratado con azatioprina presentaban enfermedad autoinmune sistémica de base: un caso de lupus eritematoso sistémico, un caso de enfermedad de Graves, otro de hipotiroidismo autoinmune, un caso de Tiroiditis de Hashimoto y un caso de Síndrome de Sjögren. Un 40% de los pacientes presentaron hipoacusia fluctuante (8), un 10% progresiva (2) y 50% más de 3 episodios de sordera brusca (10). En el grupo de pacientes tratados con azatioprina se encontró una correlación positiva moderada entre la variable sexo y la variable afectación sistémica (R = 0.577): concretamente entre, mujeres y enfermedad sistémica. No existía correlación entre afectación bilateral y enfermedad sistémica (R=0,182). Se analizaron los valores de las audiometrías de los de 31 oídos afectos, calculando el umbral de audición medio - PTA (pure tone average) a 500-1000-3000 y 8000 Hz; al inicio y cada 3 meses, hasta el año de tratamiento. La media de la PTA BASAL antes de la administración de azatioprina fue de 46,49 dB. Se registró la PTA FINAL de los 20 oídos con datos evolutivos a los 12 meses, con una media de 45,47 dB. La PTA final, al cabo de los 12 meses, fue menor que la inicial, aunque la diferencia no alcanzó significación estadística (p=0,799). La mejoría de la PTA 500-8000 Hz en el grupo tratado con azatioprina fue mayor en los primeros 3 meses de tratamiento y en las frecuencias graves. Se encontró una correlación, aunque débil, entre la afectación bilateral y un tiempo de evolución de hipoacusia mayor o igual al año (R= 0.453) y entre las PTA basales mayores de 60 dB y el tiempo de evolución de hipoacusia mayor de 1 año (R=0,506). Aplicando t de Student para datos apareados se obtuvo una diferencia significativa entre el descenso de la PTA 125-1000 Hz basal y a los 3 meses (p=0,042), mientras que para la PTA 500-8000 Hz basal y a los 3 meses, no se obtuvieron diferencias significativas (p=0.139). Para comparar con este grupo con un histórico, se revisaron las historias clínicas de dos centros de la Comunidad de Madrid, seleccionando 31 pacientes tratados exclusivamente con corticoides desde 1994 a 2015. La media edad fue de 48,52 años (14,67 DS) y un 61,3 % fueron mujeres. Un 48,4% presentaron hipoacusia fluctuante y un 38,7%, sordera súbita de repetición. En la muestra estudiada sólo 5 pacientes (16,1%) presentaron enfermedad autoinmune sistémica asociada: un caso de granulomatosis con poliangeítis, otro de enfermedad tiroidea autoinmune, otro de enfermedad inflamatoria intestinal y un síndrome de Susac. Se objetivó una correlación positiva moderada entre la variable sexo mujer y la variable afectación sistémica presente (R = 0.356). De los 31 pacientes, un 87,10% recayeron en el primer año (27 pacientes). La tasa relativa de incidencia de recaída por año (número de recaídas/sumatorio de días que contribuye cada recaída x 365) fue de 2,01 recaídas/año con un intervalo de confianza (IC) del 95% (1,32 a 2,92). A continuación, se estimó la probabilidad de aparición de la recaída audiométrica en el tiempo, y se realizó un análisis de la supervivencia mediante el método de Kaplan-Meier. El tiempo medio de supervivencia del evento (recaída audiométrica) fue de 5,25 meses; desviación estándar (DS) 0,756. En el análisis multivariante, la única variable que consiguió significación estadística fue la edad, con una hazard ratio de 1,032 (IC 1,001-1,063). Ni el sexo, ni el tipo de hipoacusia ni la afectación sistémica influyeron en la probabilidad de recaer. Para el grupo de azatioprina, la tasa relativa de incidencia de recaída por año fue de 0,52 recaídas/año con un IC 95% (0,19 a 1,14). El tiempo medio de supervivencia de la recaída audiométrica fue de 9,70 meses; DS 1,03. En el análisis multivariante, ninguna variable consiguió significación estadística en este grupo. Finalmente, se compararon las curvas de supervivencia del grupo tratado con corticoides exclusivamente y del grupo tratado con azatioprina. La prueba de log-rank mostró una diferencia estadísticamente significativa entre ambas funciones de supervivencia (p<0,001) a favor de la azatioprina. CONCLUSIONES La hipoacusia neurosensorial inmunomediada es una enfermedad progresiva que evoluciona con periodos de inactividad y recaídas. La remisión completa es infrecuente. El conocimiento del riesgo de recaída en hipoacusia inmunomediada permite informar a los pacientes de las probabilidades de recaer una vez diagnosticada la enfermedad. La detección del descenso del umbral de audición precozmente y el rescate terapéutico en periodo de ventana, donde los fármacos moduladores de la enfermedad pueden obtener los mejores resultados, pueden modificar el curso evolutivo de la enfermedad. El análisis de la supervivencia libre de recaída audiométrica nos da una idea de la severidad de la enfermedad. Determinar el ritmo de recaídas con los esquemas actuales de tratamiento permitirá comparar tratamientos. A continuación, se enumeran las conclusiones específicas del estudio: 1. Los pacientes con hipoacusia inmunomediada tratados con azatioprina mantienen el umbral de audición. 2. El riesgo de recaída de los pacientes con hipoacusia inmunomediada tratados con azatioprina es menor que el de los pacientes tratados exclusivamente con corticoides. 3. La velocidad de recaída es mayor en el grupo de pacientes tratados con corticoides que en el grupo tratado con azatioprina. 4. Se deben realizar controles audiométricos más frecuentes, cada 3 meses durante el primer año, e indicar al paciente la necesidad de realizar una audiometría de control con cada episodio agudo. De los resultados del estudio se concluye que la azatioprina mantiene el umbral de audición en los pacientes con hipoacusia inmunomediada y reduce el número de recaídas, alterando el curso de la enfermedad. Son necesarios más estudios clínicos multicéntricos para valorar la eficacia del tratamiento inmunosupresor en la hipoacusia inmunomediada y preservar la función antes de un daño estructural definitivo.