Estudi del paper de la proteïna morfogenètica òssia 7 (BMP7) en el teixit adipós blanc en models d'obesitat i resistència a la insulina /

Resumen

L'obesitat i la diabetis tipus 2 (DT2) estan estretament relacionades i representen un greu problema de salut i sòcio-econòmic degut a la seva prevalença alarmantment creixent arreu del món. Tot i això, no hi ha tractaments efectius disponibles per aquestes malalties. Durant el desenvolupament de l'obesitat es produeix una expansió hipertròfica de la massa adiposa que resulta en l’acumulació de greix en compartiments ectòpics i finalment en la resistència a la insulina. S'ha postulat que la inducció de l'activitat termogènica del teixit adipós marró (BAT) pot reduir del pes corporal i millorar la sensibilitat a la insulina en models animals i éssers humans obesos. En aquest sentit, s’ha descrit que la proteïna morfogènica òssia 7 (BMP7) és capaç de promoure l’adipogènesi i induir l’activitat termogènica del teixit adipós marró en estudis in vitro i in vivo a curt termini. Però, encara no s’ha establert si el BMP7 podria tenir també un paper en l’adipogènesi del teixit adipós blanc (WAT) i així contribuir a la millora de la sensibilitat a la insulina. Per tant, l’objectiu d’aquest estudi va ser desenvolupar un sistema que permetés per una banda augmentar els nivells d’expressió de BMP7 localment al teixit adipós i d’altra banda, induir l’alliberació contínua de la proteïna per tal d’estudiar els seus efectes in vivo a llarg termini en models d’obesitat i resistència a la insulina. L'enginyeria genètica mitjançant vectors virals adenoassociats (AAV) permet obtenir nivells elevats d'expressió del gen d'interès en un òrgan diana, oferint un gran potencial com a eina per comprendre millor els mecanismes moleculars de l’obesitat i la DT2. En aquest cas, es va dissenyar un casset d’expressió d’AAV, per dirigir l’expressió específicament al WAT (AAV-CAG-BMP7-dmiRT). La sobreexpressió específica de BMP7 al WAT a llarg termini en models d’obesitat i resistència a la insulina mitjançant aquests vectors va induir l'adipogènesi i l’expansió hiperplàsica del teixit. A més, es va observar la disminució de la inflamació en el WAT i el fetge, l'augment dels nivells d'adiponectina, la disminució del contingut de triglicèrids a fetge, la reducció de la insulinèmia i la millora de la sensibilitat a la insulina. En canvi, no es va observar inducció de l’adipogènesi ni la termogènesi al BAT. Per discernir si el fenotip observat es devia a l’augment de l’expressió de BMP7 al WAT o a l’increment dels nivells circulants de la proteïna, es va sobreexpressar el BMP7 específicament a fetge mitjançant vectors AAV per tal d’induir nivells circulants de BMP7 similars als de l’aproximació intra-eWAT. En aquest estudi no es van observar modificacions en el pes corporal, l’adipogènesi, la inflamació, la deposició de greix, l'adiponectina ni els nivells d'insulina. Però la sensibilitat a la insulina sí que estava millorada. D’altra banda, es van voler estudiar els efectes de nivells circulants molt elevats de BMP7 a llarg termini en animals obesos mitjançant l’administració a dosis més altes de vectors AAV. Aquesta aproximació va promoure la normalització del pes corporal mitjançant la reducció de la ingesta d’aliments i l’augment de la despesa energètica, i la millora de la sensibilitat a la insulina i de la tolerància a la glucosa. En conjunt, aquests resultats indiquen que la sobreexpressió a llarg termini de BMP7 mitjançant AAV en el WAT induïa l’expansió hiperplàsica d’aquest teixit que juntament amb l’augment dels nivells circulants de BMP7, donava lloc a una millora en la sensibilitat a la insulina. D'altra banda, nivells circulants elevats de BMP7 a llarg termini promovien la reducció del pes corporal i la millora de la sensibilitat a la insulina, postulant aquesta aproximació com a possible teràpia per al tractament de la DT2 i l'obesitat en el futur.