Bioequivalencia promedio escalada

Resumen

a agencia europea del medicamento, EMA, y la estadounidense FDA, propusieron límites de bioequivalencia (BE) ``escalada" para facilitar la declaración BE de genéricos de drogas de alta variabilidad (HVD). La determinación de la BE para una (HVD) fue una cuestión ampliamente debatida en los años finales del siglo XX y la primera década del siglo XXI (p.e. Shah et al. 1996, Tothfalusi et al, 2001, Tothfalusi et al. 2003). A principios de la presente década, tanto la EMA como la FDA presentaron regulaciones, que se basan en criterios escalados, sobre HVD. Ambos enfoques entran dentro de lo que se denomina bioequivalencia promedio escalada (Scaled Average Bioequivalence, SABE). Estos límites de BE se definen en función de la variabilidad intrasujeto de la formulación de referencia. Cabe mencionar, que cada uno de estos métodos presentan ciertas objeciones, por ejemplo: estas funciones son pocos regulares, discontinuas en el método FDA y además el test de BE asociados al método de EMA aplica de forma incorrecta el principio de inclusión de intervalos (CIIP) ya que se utiliza sobre límites aleatorios y no constantes prefijadas que son los que se deberían utilizar en el CIIP, y por lo tanto, todos estos métodos mencionados tienen problemas de control del error de tipo I. En esta memoria se proponen mejoras en las metodologías de ambas agencias reguladoras y un ajuste de nivel de significación. Las alternativas que se mencionan son utilizar variantes continuas del enfoque FDA, y en el caso de la EMA, es usar el método Howe para aplicar el principio de inclusión de intervalos sobre límites constantes. Otra mejora que se propone aquí es utilizar límites regulares que fueron mencionados por los autores Karalis et al. 2011 y Kytariolos J et al. 2006, en el enfoque EMA (Karalis et al. 2011), que se basan en la función Sigmoidea. Estos autores utilizan métodos empíricos para estimar los parámetros que emulan los límites lineales de la EMA. Por otra parte, otra propuesta en esta memoria es aplicar el método Howe a estos límites regulares y observar si hay más control con el error de tipo I. Finalmente, otro enfoque que se expone es corregir el sesgo de algunos estadísticos que se aplican con el método Howe sobre límites más regulares. Entre los métodos propuestos "ContFDA", "ContFDA2" y "HoweEMA", mejoran los resultados al considerar el método de ajuste del nivel de significancia, ya que son los que menor pérdida de potencia presentan logrando obtener métodos estadísticamente válidos. Queda como futuro trabajo ver qué se obtendría con el método "bcHoweLO" (corregido por el sesgo) pues como se puede ver en los resultados, al aplicar este método pero sin ajustar el nivel de significancia, presenta un mejor control del error de tipo I aunque persiste cierta oscilación en el mismo.Por lo tanto, se esperaría que este método proporciona un test estadísticamente válido con un menor grado de pérdida de la potencia. En todas estas propuestas se utilizan como métodos de estimación de parámetros el enfoque de contraste intrasujeto (ISC), excepto para la EMA, que se debe utilizar el ajuste ANOVA en la estimación de parámetros cuyo enfoque de estimación queda como tema futuro en esta memoria. Además se realizan dos packages de R simcrossover y adjustalpha las que contienen las funciones simCrossover y adjAlpha. La primera función simula datos de un diseño crossover dado un modelo lineal que se le indique, y la segunda, realiza un ajuste del nivel de significancia en un test de bioequivalencia promedio escalada de referencia (RSABE) que se basa en datos de un diseño crossover con el objetivo de controlar su error de tipo I