Enfermedad renal en pacientes con trasplante hepático y la influencia de los polimorfismos genéticos de TGF beta-1

Resumo

La enfermedad renal crónica (ERC) es un problema prevalente, grave, que acorta la supervivencia del paciente con trasplante de órgano sólido no renal. Entre los factores que contribuyen a su desarrollo o progresión, se encuentran la enfermedad renal pretrasplante, la mayor edad y género femenino del receptor, la exposición crónica a inhibidores de calcineurina (ICN) y otros factores clásicamente relacionados con ERC, como hipertensión arterial, diabetes, dislipemia, crioglobulinemia y nefropatías asociadas a hepatopatía alcohólica o a infección por virus de la hepatitis C (VHC). Sin embargo, estos factores no explican del todo la variabilidad que existe en la susceptibilidad para su desarrollo por lo que se postula que puede existir cierta predisposición genética. Los ICN aumentan la expresión de TGF beta-1 (Transforming growth factor beta-1), citocina multifuncional cuyo papel más relevante es la regulación de la reparación de tejidos y la modulación de la fibrosis, siendo el principal activador de los fibroblastos con la consecuente estimulación de la producción de la matriz extracelular al tiempo que inhibe su degradación y es el más potente inductor de la expresión del procolágeno I. El objetivo de este estudio es analizar la incidencia, factores de riesgo y evolución de la enfermedad renal en el primer año postrasplante, así como su asociación con los polimorfismos genéticos del TGF beta-1 en posición +869 y +915 en pacientes sometidos a trasplante hepático y su influencia en la evolución y supervivencia a largo plazo. Para ello se analizaron retrospectivamente todos los pacientes que habían recibido un primer trasplante de sólo hígado, de donante cadáver en el Hospital Puerta de Hierro durante el periodo del 1 abril de 1993 hasta el 31 Diciembre de 2007, mayores de 18 años, con un seguimiento mayor de un año postrasplante y que se dispusiera de muestra de ADN para el análisis de los polimorfismos genéticos. Se incluyeron en total 269 pacientes. La principal causa que motivó el trasplante fue la cirrosis en 206 (96,3%) y el VHC fue la principal causa de cirrosis en 92 (34,2%) pacientes. La inmunosupresión principal recibida fue ciclosporina en 115 (42,8%) pacientes. Antes del trasplante, 36 (13,4%) pacientes tenían un FG<60 ml/min/1,732. Al sexto mes del trasplante 122 (46.2%) pacientes desarrollaron enfermedad renal, siendo en 95 (35,3%) de ellos enfermedad renal de novo, proporción que se mantuvo estable al año. La mayoría desarrollaron enfermedad renal en estadios leves, encontrandose en estadio 3 un 42,8% y 41,6% al sexto mes y al año respectivamente. A largo plazo, 142 (52,78%) pacientes tenían enfermedad renal, 113 de ellos en estadio 3 (42%). El 48% de los pacientes presentaban historia de tabaquismo y el 47,2% presentaban un índice de masa muscular >25 Kg/m². Tenían diagnóstico previo de diabetes el 15,6%, dislipemia 8,9%, hipertensión arterial 10,4% e hiperuricemia 10,4%. En el primer año postrasplante, la prevalencia de diabetes se duplicó, se triplicó la dislipemia, se multiplicó por cuatro la HTA y hasta por seis veces la hiperuricemia. Estos factores de riesgo cardiovascular pretrasplante y durante el primer año postrasplante no se asociaron de forma independiente con enfermedad renal al sexto ni al año postrasplante. Los factores de riesgo independientes para el desarrollo de enfermedad renal al sexto mes y al año postrasplante fueron la presencia de enfermedad renal pretrasplante, (p=0.001; OR=4,4; IC95% 1,82-10,63 y p=0.001; OR=4,9; IC95% 2-11,8); la enfermedad renal al mes (p<0,001, OR=4; IC95% 2,25-7,14 y p<0,001, OR=5,68; IC95% 3,14-10,2), el tratamiento con ciclosporina al inicio respecto a tacrólimus (p<0.001; OR=3,34; IC95% 1,84 - 6,05 y p<0.001; OR=3,6; IC95% 2-6,4); el genotipo TT del polimorfismo de TGF beta-1 +869C>T, (p=0.005; OR=2,04; IC95% 1,31 - 4,41 y p=0.009; OR=4,3; IC95% 1,2-4,1); el sexo femenino (p=0.028; OR=2,01; IC95% 1,08-3,74 y p=0.042; OR=1,9; IC95% 1,02-3,4) y mayor edad al trasplante (p<0.001; OR=1.08; IC95%1,05 - 1,11 y p<0.001; OR=1.1; IC95% 1,05 - 1,1) respectivamente. La enfermedad renal al sexto mes (p<0,001; OR=7,6, IC 95% 4,3-13,2) y al año (p<0,001; OR=6,6, IC 95% 3,8-11,4) fueron factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad renal a largo plazo. No se encontró asociación con ningún polimorfismo genético de TGF beta-1 en las posiciones +869 y +915 y enfermedad renal a largo plazo. Durante el periodo de seguimiento, 65 (24,2%) pacientes fallecieron, siendo la principal causa de muerte la recidiva de enfermedad que motivó el trasplante en 23 (35,4%) pacientes. Los pacientes con enfermedad renal al sexto mes y al año presentaron menor supervivencia respecto a los pacientes con enfermedad renal preservada (p=0.001 y p=0.025 respectivamente). La mayor mortalidad de los pacientes con enfermedad renal al mes y al año fue independiente de las causas de muerte.